Модуляторы E3-лигазы церебелона (CELMoD) представляют собой новый класс препаратов, находящихся на стадии клинического изучения при B-клеточных лимфомах. Данный образовательный материал фокусируется на golcadomide — CELMoD нового поколения, изучаемом при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме (ДВККЛ) и фолликулярной лимфоме (ФЛ).

Церебелон (Cereblon) — субстрат E3-убиквитинлигазного комплекса. Иммуномодулирующие препараты (IMiD) и CELMoD аллостерически модулируют церебелон, перенаправляя его субстратную специфичность на новые белки-мишени и вызывая их убиквитинирование и протеасомную деградацию. CELMoD обладают более высокой аффинностью к церебелону и потенциально большей активностью по сравнению с IMiD.

В исследовании фазы I CC-99282-NHL-001 (когорта C) оценивалась комбинация golcadomide + rituximab у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ. Исходные характеристики включали пациентов с высоким риском по Международному прогностическому индексу (IPI), в том числе с double-hit и triple-hit лимфомами.

Эффективность:

• Комбинация golcadomide + rituximab показала объективный ответ у пациентов с R/R ДВККЛ
• Отмечено снижение уровня циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), что коррелировало с клиническим ответом

Безопасность:

• Профиль нежелательных явлений был управляемым
• Наиболее частые НЯ включали гематологическую токсичность

Когорта D этого же исследования изучала golcadomide + rituximab при рецидивирующей/рефрактерной ФЛ, демонстрируя обнадеживающие результаты по эффективности и безопасности.

Исследование фазы Ib CC-220-DLBCL-001 оценивало добавление golcadomide к стандартным режимам первой линии:

Golcadomide + Pola-R-CHP:

• Комбинация с polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone показала приемлемый профиль безопасности
• Эффективность: высокие показатели ответа у пациентов с впервые диагностированной агрессивной B-клеточной лимфомой
• Быстрая кинетика снижения ctDNA коррелировала с глубиной ответа

Golcadomide + R-CHOP:

• Предварительные данные фазы Ib демонстрируют возможность добавления golcadomide к стандартному режиму R-CHOP
• Особый интерес представляет применение у пациентов с высоким риском (high-risk LBCL)

GOLSEEK-1: Рандомизированное исследование R-CHOP ± golcadomide при впервые диагностированной ДВККЛ высокого риска

GOLSEEK-2: Golcadomide + rituximab в качестве терапии первой линии при распространенной стадии ФЛ

GOLSEEK-4: Рандомизированное исследование golcadomide + rituximab vs выбор исследователя при R/R ФЛ после ≥1 предшествующей линии терапии

Исследование CO43805 изучает комбинации:

• Mosunetuzumab + golcadomide при R/R B-клеточных неходжкинских лимфомах
• Glofitamab + golcadomide при R/R B-NHL

Безопасность:

• Профиль синдрома высвобождения цитокинов (CRS) при добавлении golcadomide к биспецифическим антителам был управляемым
• Гематологическая токсичность — основное НЯ

Эффективность:

• Комбинации показали обнадеживающую противоопухолевую активность при R/R B-NHL

Исследование TOP-FLOR оценивает golcadomide в комбинации с rituximab с добавлением или без добавления nivolumab (ингибитор PD-1) у пациентов с впервые диагностированной ФЛ. Предварительные данные демонстрируют приемлемую безопасность и эффективность.

Исследование изучает применение golcadomide у пациентов с агрессивными формами рецидивирующих/рефрактерных крупноклеточных B-клеточных лимфом.

Наиболее частые нежелательные явления:

• Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
• Инфекционные осложнения
• Утомляемость
• Желудочно-кишечные расстройства

Соображения по отбору пациентов:

• Оценка риска по IPI и молекулярно-генетическим характеристикам (MYC double-hit/triple-hit)
• Количество предшествующих линий терапии
• Соматический статус и сопутствующие заболевания

Секвенирование терапии:

• Позиционирование CELMoD в алгоритмах лечения требует дальнейшего изучения
• Комбинации с химиоиммунотерапией и иммунонаправленными препаратами представляются перспективными

CELMoD, в частности golcadomide, представляют собой новый перспективный класс препаратов для лечения B-клеточных лимфом. Данные ранних фаз клинических исследований демонстрируют управляемую токсичность и обнадеживающую эффективность как при рецидивирующих/рефрактерных формах, так и в первой линии терапии ДВККЛ и ФЛ. Продолжающиеся рандомизированные исследования программы GOLSEEK и другие комбинационные стратегии с биспецифическими антителами и ингибиторами контрольных точек позволят определить оптимальное место CELMoD в терапевтических алгоритмах.