Опухолевые клетки характеризуются повышенным потреблением глутамина для обеспечения возросших метаболических потребностей. Однако терапевтический потенциал таргетирования глутаминового метаболизма существенно ограничен гетерогенностью ответа раковых клеток на дефицит глутамина. В настоящем исследовании идентифицирована петля положительной обратной связи рибофагия-аденозин-MYC, которая активируется и определяет судьбу клеток в условиях дефицита глутамина.

В чувствительных клетках высокоэкспрессируемый MYC выполняет функцию каркасного белка, рекрутируя Unc-51 like autophagy activating kinase 1 (ULK1), которая фосфорилирует рибосомальный белок L12, инициируя рибофагию. Этот процесс запускает обширный катаболизм рРНК и всплеск активных форм кислорода (АФК), что в конечном итоге приводит к гибели клеток.

Более того, аденозин, генерируемый в ходе этого каскада, усиливает экспрессию MYC через его 3'-UTR-регион, фиксируя петлю в саморегулируемом гиперактивированном состоянии. В противоположность этому, толерантные клетки демонстрируют более низкую экспрессию MYC, что ограничивает активность петли до низкоактивного субкритического стационарного состояния, обеспечивая выживание в условиях дефицита глутамина.

Исследование устанавливает экспрессию MYC как ключевой детерминант чувствительности к дефициту глутамина. Опухоли с высокой экспрессией MYC оказались уязвимы к монотерапии ингибитором глутаминазы CB-839, тогда как опухоли с низкой экспрессией MYC требовали комбинированной терапии CB-839 с прооксидантом elesclomol для достижения эрадикации опухоли.

Работа раскрывает центральную роль рибофагии в петле положительной обратной связи, запускаемой дефицитом глутамина, и выявляет неканоническую каркасную функцию MYC в катаболизме рРНК. Эти находки указывают на потенциальную стратегию комбинированной терапии для преодоления основного ограничения таргетирования глутаминового метаболизма — гетерогенности опухолевого ответа.

Результаты исследования открывают новые перспективы для персонализированного подхода к терапии гепатоцеллюлярного рака на основе оценки уровня экспрессии MYC и обосновывают рациональные комбинации препаратов, направленных на метаболические уязвимости опухолей.