Один из наиболее частых вопросов касается того, как будет выглядеть управление сыпью при широком использовании daraxonrasib в сообществе. В ранних фазовых исследованиях daraxonrasib сыпь возникала более чем у 90% пациентов, но ни один пациент не прекратил лечение из-за этой токсичности. Вместо этого поддерживающая дерматологическая помощь, прерывания доз и модификации доз позволили пациентам продолжать терапию.

Те же стратегии управления были успешно встроены в исследование фазы III RASolute-302. Сыпь любой степени была зарегистрирована у 85% (степень ≥3, 13,7%) пациентов, получавших daraxonrasib; однако только 36% пациентов потребовали снижения дозы и только 1,2% прекратили лечение.

Другие частые нежелательные явления включают оральную чувствительность и язвы во рту, которые часто можно предотвратить или контролировать с помощью ополаскивателя рта с dexamethasone, а также желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как диарея. Важно отметить, что daraxonrasib не вызывает многих токсичностей, которые мы ассоциируем с традиционной химиотерапией, включая нейропатию, алопецию или значительную иммуносупрессию.

Эндрю Ко, MD, FASCO

Daraxonrasib может быть первым крупным прорывом, но нет предела возможностям быстро расширяющегося RAS-таргетного ландшафта. Пайплайн удивительно надежен с агентами, нацеленными на RAS через множественные механизмы и различные состояния активации.

Помимо пан-RAS и пан-KRAS ингибиторов, разрабатываются и изучаются в клинических исследованиях аллель-специфичные RAS-ингибиторы, такие как нацеленные на G12D и G12V. Хотя эти препараты применимы к меньшим подгруппам пациентов с раком поджелудочной железы, они могут предложить более благоприятный профиль безопасности.

Резистентность будет еще одной критической областью для наблюдения по мере более широкого использования этих терапий. Хотя результаты с daraxonrasib и другими RAS-ингибиторами очень обнадеживающие, большинство пациентов в конечном итоге разовьют резистентность. Мы уже начали изучать несколько механизмов резистентности, включая KRAS амплификацию, вторичные RAS мутации, изменения в вышестоящих и нижестоящих сигнальных путях, таких как MAPK путь, и даже HER2 амплификацию.

Эфрат Дотан, MD, MTR

RAS-ингибиторы генерируют наибольший энтузиазм при раке поджелудочной железы прямо сейчас, но они далеко не единственные таргетные терапии, продвигающие область вперед. Мы наблюдаем быстро расширяющийся список actionable биомаркеров, и становится все более важным проводить комплексное молекулярное тестирование опухоли и герминальное тестирование для каждого пациента, когда это возможно.

Герминальные мутации BRCA встречаются примерно у 5% пациентов с раком поджелудочной железы, поэтому современные рекомендации рекомендуют герминальное тестирование для всех пациентов. Исследование фазы III POLO установило поддерживающий olaparib как стандартную опцию для пациентов с герминальным BRCA-мутированным метастатическим раком поджелудочной железы, заболевание которых остается стабильным после платин-содержащей химиотерапии.

Иммунотерапия также имеет важную, но ограниченную роль у отдельных пациентов. Рак поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью очень редок, встречающийся примерно у 1% пациентов. Эти опухоли могут замечательно хорошо отвечать на ингибиторы иммунных чекпойнтов.

Выполнение комплексного молекулярного тестирования опухолей позволит идентифицировать более редких пациентов с раком поджелудочной железы, опухоли которых не несут мутацию KRAS. Эти опухоли, вероятно, будут представлены другими таргетируемыми альтерациями, такими как NTRK фузии, RET фузии и NRG фузии, открывая варианты лечения.

Эфрат Дотан, MD, MTR

Tumor treating fields (TTFields) — это новая неинвазивная терапия, которая использует низкоинтенсивное электрическое поле для нарушения клеточных процессов, критически важных для прогрессии опухоли и жизнеспособности раковых клеток.

Одним из недавних достижений при локально распространенном раке поджелудочной железы является исследование PANOVA-3, где TTFields комбинировались с gemcitabine и nab-paclitaxel. В PANOVA-3 пациенты получали стандартную химиотерапию с TTFields или без них. Устройство в исследовании носилось не менее 18 часов в день.

Добавление TTFields улучшило OS с 14,2 до 16,2 месяца (HR: 0,82; P = 0,039) и почти удвоило выживаемость без боли, увеличив ее с 9,1 до 15,2 месяца (HR: 0,74; P = 0,027). Интересно, что использование TTFields также улучшило отдаленную PFS с 11,5 до 13,9 месяца (HR: 0,74; P = 0,022).

Для пациентов, которые готовы и способны носить устройство, эти данные являются убедительными и делают TTFields разумной опцией для рассмотрения наряду с химиотерапией при локально распространенном заболевании.