Мутации в гене BRAF в кодонах, отличных от V600 (не-V600), и фузии BRAF создают зависимость от сигнального пути RAF-MEK-ERK. Субпротокол Z1L (EAY131-Z1L) изучал клиническую активность ulixertinib (ингибитор ERK1/2) у пациентов с опухолями, несущими данные альтерации.
В данном однорукавном исследовании пациенты с не-V600 мутациями BRAF или фузиями BRAF получали ulixertinib перорально в дозе 600 мг два раза в день непрерывно в течение каждого 28-дневного цикла до прогрессирования или непереносимости. Первичной конечной точкой была частота объективных ответов (ORR). Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (PFS), 6-месячную PFS и общую выживаемость (OS).
Среди 34 подходящих пациентов медиана возраста составила 66,5 лет; 50% составляли женщины, 88% — белые, 9% — чернокожие, 3% — азиаты. ECOG PS 1 у 74% пациентов. Медиана количества предшествующих терапий составила 4. Типы опухолей включали множественные желудочно-кишечные злокачественные новообразования (n = 16), рак легкого, меланому (по 3 случая каждого) и другие.
Ни один пациент не достиг полного или частичного ответа, что привело к ORR = 0%. Стабилизация заболевания была лучшим ответом у 7 из 26 случаев с централизованным подтверждением.
Медиана PFS составила 1,7 месяца (90% CI: 1,1, 2,2), частота 6-месячной PFS — 5% (90% CI: 0,6%, 17,7%), медиана OS — 3,5 месяца (90% CI: 1,9, 5,4).
Двадцать пациентов (57%) имели токсичность 3-й степени, один пациент (3%) — токсичность 4-й степени как наихудшую; токсичности 5-й степени не наблюдалось.
Ulixertinib не продемонстрировал доказательств клинической активности в данной небольшой, интенсивно предлеченной популяции пациентов с опухолями, несущими фузии BRAF или не-V600E, не-V600K мутации BRAF. Результаты указывают на необходимость поиска альтернативных терапевтических подходов для пациентов с данными молекулярными альтерациями.