BRCA1 давно признан защитником целостности генома благодаря ключевой роли в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HR). Хотя дефицит HR лежит в основе клинической эффективности ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), терапевтический ответ остается неполным, что подчеркивает необходимость поиска уязвимостей за пределами нарушенной репарации ДНК. Недавние данные расширили биологическую роль BRCA1, выявив критические функции в контроле качества митохондрий (mt), метаболическом гомеостазе, редокс-регуляции и сигналинге врожденного иммунитета. Вместе эти функции поддерживают интегрированную ось геном–митохондрии–иммунитет, через которую BRCA1 координирует клеточную адаптацию к стрессу.

Нарушение этой сети усиливает геномную нестабильность, способствует метаболической перестройке и воспалительному сигналингу, создавая уязвимости, выходящие за рамки дефицита HR. Митохондриальная дисфункция, возникающая при утрате BRCA1, усиливает прогрессирование опухоли через нестабильность митохондриальной ДНК (mtDNA), окислительный стресс и ремоделирование опухолевого микроокружения, одновременно создавая возможности для терапевтического вмешательства. Рассмотрение дефицита BRCA1 через эту интегрированную концепцию расширяет понятие синтетической летальности и обосновывает комбинированные стратегии, объединяющие ингибирование PARP с митохондриально-таргетными агентами, метаболической терапией, эпигенетическими модуляторами и иммунными подходами.

Эта перспектива позиционирует BRCA1 как центрального регулятора ядерно-митохондриального взаимодействия и подчеркивает появляющиеся возможности для преодоления терапевтической резистентности и развития прецизионной онкологии.