Острый лимфобластный лейкоз с реаранжировкой ETV6 (ETV6-r ALL) ассоциирован с неблагоприятным прогнозом у взрослых пациентов. Новое исследование, опубликованное в Cancer Research, раскрывает молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтической резистентности при данном подтипе лейкоза.
Исследователи установили, что ген ETV6 функционирует как регуляторный элемент через интрагенный супер-энхансер (ETV6-SE), ключевой мишенью которого является CDKN1B. Реаранжировки ETV6 нарушают работу этого супер-энхансера, что запускает каскад молекулярных событий, приводящих к резистентности к терапии.
С помощью CRISPR-интерференции и нокаутных экспериментов исследователи идентифицировали ключевую область энхансера в пределах ETV6-SE, ответственную за регуляцию CDKN1B. Реаранжировки ETV6 приводят к:
- Нарушению функции ETV6-SE
- Ухудшению дальних хроматиновых взаимодействий с локусом CDKN1B
- Подавлению экспрессии CDKN1B
- Активации NF-κB сигнального пути
- Повышению экспрессии антиапоптотических белков BCL-2/BCL-XL
Данный механизм объясняет развитие резистентности к глюкокортикоидной терапии, которая является стандартным компонентом лечения острого лимфобластного лейкоза.
На основе полученных данных исследователи протестировали комбинированную терапевтическую стратегию. В моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, фармакологическое ингибирование BCL-2/BCL-XL с использованием venetoclax или navitoclax продемонстрировало аддитивные эффекты в комбинации с дексаметазоном.
Это открытие указывает на потенциал таргетной терапии, направленной на преодоление резистентности к стандартному лечению при ETV6-реаранжированном остром лимфобластном лейкозе.
Исследование устанавливает регуляторную ось ETV6-SE–CDKN1B как важный механизм, способствующий резистентности к лечению при ETV6-реаранжированном ALL. Понимание этого механизма открывает новые возможности для разработки персонализированных терапевтических подходов для данной группы пациентов с неблагоприятным прогнозом.
Полученные результаты также подчеркивают важность молекулярного профилирования опухолей для выбора оптимальной терапевтической стратегии и могут способствовать улучшению результатов лечения пациентов с ETV6-реаранжированным острым лимфобластным лейкозом.