Анализ баз данных пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) показал, что HDAC8 сверхэкспрессирована более чем в половине случаев и ассоциирована с дизрегуляцией генов ответа на повреждение ДНК (DDR). Повышенная экспрессия HDAC8 индуцировала фенотипы повреждения ДНК и нарушала гомологичную рекомбинацию (HR).

Механистически HDAC8 регулирует ацетилирование фактора сплайсинга U2AF1, блокируя репарацию ДНК через контроль сплайсинга РНК. В ответ на повреждение ДНК ацетилтрансфераза TIP60 ацетилирует U2AF1 по лизинам 23 и 175 — модификации, необходимые для взаимодействия U2AF1 с BRCA1 и BCLAF1 в составе сплайсосомного комплекса, ассоциированного с DDR. HDAC8 удаляет эти ацетильные группы, нарушая формирование комплекса U2AF1–BRCA1–BCLAF1 и изменяя DDR-ассоциированный сплайсинг РНК.

Гиперактивность HDAC8 приводила к распространённой дизрегуляции сплайсинга РНК, дефектной HR-репарации и повышенной чувствительности к модуляторам сплайсинга и PARP-ингибиторам. В доклинических моделях, включая ксенографты, полученные от пациентов (PDX), модулятор сплайсинга H3B-8800 и PARP-ингибитор talazoparib снижали опухолевую нагрузку и активность лейкозных стволовых клеток, при этом комбинация демонстрировала усиленную эффективность.

При inv(16)(p13q22) ОМЛ химерный белок CBFβ::SMMHC эксплуатирует ось HDAC8–U2AF1 для стимуляции геномной нестабильности. Результаты идентифицируют ось HDAC8–U2AF1 как механистический драйвер дисфункции DDR и геномной нестабильности, открывая биомаркер-обоснованные терапевтические уязвимости при HDAC8-высоком ОМЛ.