Слияния гена RET (Ret proto-oncogene) встречаются у 1–2% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и представляют собой высокогетерогенные онкогенные драйверы. Селективные ингибиторы RET селперкатинib и пралсетинib существенно улучшили клинические исходы, однако приобретенная резистентность неизбежно развивается, а эффективные терапевтические стратегии после прогрессирования остаются ограниченными. Понимание RET-зависимых механизмов резистентности критически важно для улучшения результатов лечения этой популяции пациентов.
Исследователи применили быстрый лентивирусный подход мутагенеза (LentiMutate) для идентификации потенциальных вторичных мутаций RET, обусловливающих резистентность к селективным ингибиторам RET. Кандидатные мутации резистентности валидировали на клеточных моделях Ba/F3, проводили биохимический и структурный анализ для выяснения базовых механизмов.
Исследование выявило лекарственно-специфические вторичные мутации RET, индуцирующие резистентность:
- V804E/M обусловливали резистентность к селперкатинibу
- L730I/V и A883V опосредовали резистентность к пралсетинibу (A883V — новая мутация резистентности, впервые выявленная в данной работе)
- G810C/D/S, Y806N и E732K индуцировали резистентность к обоим препаратам
Молекулярное моделирование показало, что как структура препарата, так и димеризация, опосредованная партнером слияния, влияют на дифференциальную чувствительность вторичных мутаций.
В ретроспективной клинической когорте MD Anderson у одного пациента с RET-позитивным НМРЛ, приобретшего мутации G810X при прогрессировании на селперкатинibе, впоследствии был достигнут длительный ответ на пралсетинib.
Полученные данные указывают, что вторичные мутации RET могут оказывать лекарственно-специфические эффекты на резистентность к селективным ингибиторам RET. Результаты подчеркивают необходимость прецизионной терапии, основанной на конкретных мутациях резистентности.