Исследование продемонстрировало, что бензилизотиоцианат (BITC) эффективно подавляет рост рака поджелудочной железы через модуляцию PI3K/AKT/FOXO сигнального пути. У мышей с ксенографтами опухолей BxPC-3, получавших BITC перорально в дозе 12 μmol, наблюдалось снижение роста опухоли на 43% по сравнению с контрольной группой.
Терапевтический эффект BITC коррелировал с достижением концентраций 6.5 μmol/L в плазме и 7.5 μmol/g в опухолевой ткани. Вестерн-блот анализ и иммуногистохимия выявили значительное снижение фосфорилирования ключевых белков сигнального каскада: PI3K, AKT, PDK1, mTOR, FOXO1 и FOXO3a в опухолях мышей, получавших BITC.
Ключевым механизмом оказалось нарушение связывания FOXO1 с белками 14-3-3, что способствовало ядерному удержанию FOXO1. Это было подтверждено с помощью электрофоретического анализа подвижности (EMSA), иммунофлуоресценции и анализа связывания с ДНК.
В клеточных линиях BxPC-3 и Panc-1 BITC продемонстрировал дозо- и время-зависимые эффекты, аналогичные наблюдаемым in vivo. Обработка BITC приводила к повышению экспрессии FOXO-зависимых белков Bim, p27 и p21, что указывает на активацию проапоптотических программ.
Функциональная значимость PI3K/AKT/FOXO пути была подтверждена экспериментами с гиперэкспрессией AKT. Транзиентная трансфекция, приводящая к избыточной экспрессии AKT, значительно блокировала модуляцию белков FOXO и защищала клетки от BITC-опосредованного апоптоза и подавления роста.
Результаты предоставляют убедительные доказательства вовлечения PI3K/AKT/FOXO сигнального пути в BITC-опосредованное подавление роста опухолей поджелудочной железы. Исследование расширяет понимание молекулярных механизмов действия изотиоцианатов и может способствовать разработке новых терапевтических подходов для лечения рака поджелудочной железы.