Недавние регистрационные одобрения и данные клинических исследований расширили роль trastuzumab deruxtecan (T-DXd) при HER2-позитивном раке молочной железы ранних стадий и метастатическом процессе. Это требует от онкологов индивидуализировать выбор лечения на основе риска заболевания, предшествующей терапии, целей лечения и предпочтений пациента. Новые данные подчёркивают важность персонализированного секвенирования терапии с учётом клинических характеристик и особенностей больного. Безопасное и эффективное применение HER2-направленных ADC требует проактивного мониторинга токсичности, раннего обучения пациентов симптомам интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ)/пневмонита и чёткой коммуникации с патоморфологами для точной интерпретации HER2-позитивного, HER2-low и HER2-ultralow статуса.

Вопрос: Какие пациенты с HER2-позитивным ранним раком молочной железы высокого риска являются кандидатами на неоадъювантный T-DXd с последующим паклитакселом/трастузумабом/пертузумабом (THP)?

Ian Krop, MD, PhD: Для пациентов, соответствующих критериям исследования DESTINY-Breast11, неоадъювантный подход на основе T-DXd является обоснованным вариантом. Это включает пациентов с HER2-позитивным заболеванием II или III стадии с факторами высокого риска: клинически позитивными лимфоузлами и/или опухолями >5 см. Важная оговорка: нам ещё предстоит определить оптимальную тактику при резидуальной болезни после неоадъювантного T-DXd, поскольку это клинический сценарий, с которым мы ранее не сталкивались.

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Хотя результаты DESTINY-Breast11 обнадёживают, я остаюсь осторожной в отношении широкого внедрения неоадъювантного T-DXd для каждого пациента. В исследовании не было группы сравнения с docetaxel/carboplatin/trastuzumab/pertuzumab, что затрудняет оценку дополнительной пользы режима на основе T-DXd по сравнению с текущим стандартом неоадъювантной терапии. Я также сомневаюсь, достаточно ли 4 циклов неоадъювантного T-DXd перед переходом на THP для всех пациентов высокого риска, поскольку адъювантное применение T-DXd не показано пациенту, получившему неоадъювантный режим T-DXd-THP. Пока не получены долгосрочные данные по эффективности и общей выживаемости (OS), эти неопределённости заставляют меня воздерживаться от замены текущих неоадъювантных стандартов для всех пациентов.

Adrienne G. Waks, MD: Для молодых пациентов в хорошем общем состоянии с HER2-позитивным ранним РМЖ высокого риска я бы предпочла неоадъювантный подход на основе T-DXd. Исследование продемонстрировало впечатляющие показатели полного патоморфологического ответа (pCR) с экспериментальным режимом, а другие данные поднимают важные вопросы о том, нужен ли всем пациентам карбоплатин в составе неоадъювантной терапии. Хотя необходимо более длительное наблюдение, я считаю, что результаты DESTINY-Breast11 поддерживают включение T-DXd в неоадъювантную стратегию для пациентов с поражением лимфоузлов. Пациенты с более низким риском могут не нуждаться в такой эскалации, и нам нужны более длительное наблюдение и лучшие биомаркеры для уточнения, кто получит наибольшую пользу.

Вопрос: Как обсуждать адъювантный T-DXd с пациентами, имеющими резидуальную инвазивную HER2-позитивную болезнь после неоадъювантной терапии?

Adrienne G. Waks, MD: Исследование DESTINY-Breast05 крайне актуально для пациентов с резидуальной инвазивной болезнью после неоадъювантной терапии на основе трастузумаба и таксанов, особенно при резидуальной болезни высокого риска. В этой ситуации адъювантный T-DXd снизил относительный риск события безрецидивной выживаемости (IDFS) примерно наполовину по сравнению с trastuzumab emtansine: 3-летняя IDFS составила 92,4% vs 83,7%. Это клинически значимая польза, но её следует обсуждать в контексте более высоких частот гастроинтестинальной токсичности, цитопений, утомляемости и ИЗЛ/пневмонита, наблюдавшихся при длительном адъювантном применении T-DXd.

Ian Krop, MD, PhD: Я бы подчеркнул, что адъювантное показание специфично для пациентов с резидуальной инвазивной болезнью после неоадъювантного применения трастузумаба, с пертузумабом или без него, и терапии на основе таксанов. Это не тот же вопрос, что делать при резидуальной болезни после неоадъювантного T-DXd. По мере перемещения T-DXd в неоадъювантную ситуацию нам потребуются дополнительные данные для определения оптимальной постнеоадъювантной стратегии для пациентов, уже получивших T-DXd до операции.

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Сила исследования DESTINY-Breast05 — в конечной точке IDFS, которая клинически более значима, чем только pCR. В то же время, при потенциально излечимых пациентах мы должны быть очень чёткими в отношении баланса риска и пользы. Адъювантная терапия T-DXd в течение 14 циклов — это не тривиальное лечение, и консультирование должно включать риск ИЗЛ/пневмонита, профилактику тошноты, утомляемость, цитопении и важность раннего сообщения о симптомах.

Вопрос: Как результаты этих исследований влияют на выбор индукционной и поддерживающей терапии первой линии при HER2-позитивном метастатическом РМЖ?

Ian Krop, MD, PhD: Все три исследования продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS), но они не указывают на единую оптимальную стратегию для каждого пациента. Вместо этого эти данные подчёркивают важность индивидуализированных рекомендаций с учётом характеристик заболевания, предпочтений пациента, целей лечения и ожидаемого баланса между эффективностью и токсичностью.

Для пациентов с гормонорецептор (HR)-позитивным/HER2-позитивным заболеванием я нахожу данные PATINA особенно убедительными, поскольку они поддерживают включение эндокринной терапии и ингибирования CDK4/6 в поддерживающую терапию первой линии. Это теперь рекомендованный NCCN вариант: palbociclib может использоваться в комбинации с трастузумабом, с пертузумабом или без него, и эндокринной терапией в качестве поддерживающего лечения после индукции у взрослых с HR-позитивным/HER2-позитивным местнораспространённым или метастатическим РМЖ.

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Я обеспокоена тем, что мы можем избыточно лечить некоторых пациентов в первой линии. Некоторые пациенты могут находиться на поддерживающей терапии трастузумабом/пертузумабом многие годы с отличным качеством жизни, особенно при HR-позитивном/HER2-позитивном заболевании, где эндокринная терапия и ингибирование CDK4/6 в рамках подхода PATINA могут обеспечить значимый контроль болезни.

Я пока не убеждена, что T-DXd/пертузумаб следует рутинно использовать как терапию первой линии для каждого пациента, особенно потому что T-DXd остаётся эффективным вариантом в более поздних линиях. Я с нетерпением жду зрелых данных по OS и результатов группы монотерапии T-DXd из исследования DESTINY-Breast09; если эти данные продемонстрируют преимущество по OS, я буду более склонна использовать T-DXd раньше у более широкой группы пациентов.

Мой подход отличается при HR-негативном/HER2-позитивном заболевании, где я более склонна рассматривать T-DXd в первой линии. В будущем биомаркеры, включая статус мутации PIK3CA и HER2DX, могут помочь уточнить выбор, а роль T-DXd как индукционной терапии с последующей поддерживающей терапией остаётся важным открытым вопросом.

Adrienne G. Waks, MD: Я согласна. Для пациента с de novo HR-позитивным/HER2-позитивным метастатическим РМЖ я часто предпочитаю стратегию на основе PATINA после индукции THP. Это позволяет нам включить эндокринную терапию и ингибирование CDK4/6 на ранних этапах, сохраняя T-DXd для последующего использования, где он продемонстрировал значимую пользу по PFS.

Мой порог для применения T-DXd плюс пертузумаб в первой линии ниже в более индивидуализированных сценариях, включая HR-негативное заболевание, опухоли с мутациями PIK3CA, ранний рецидив после предшествующей HER2-направленной терапии или клинически значимое поражение центральной нервной системы (ЦНС). Некоторые пациенты могут достичь длительных результатов только на THP, поэтому валидированные биомаркеры будут важны для лучшего уточнения отбора пациентов.

В настоящее время я бы не назначала рутинно заранее определённый курс T-DXd плюс пертузумаб с последующей поддерживающей терапией, поскольку проспективные данные, поддерживающие эту стратегию, отсутствуют. Вместо этого я бы продолжала T-DXd плюс пертузумаб, пока лечение хорошо переносится, и рассматривала бы более ранний переход на поддерживающую терапию, если кумулятивная токсичность становится проблемой.

Вопрос: Как вы подходите к лечению пациентов, у которых развилось метастатическое заболевание после экспозиции T-DXd на ранней стадии, включая возможность повторного назначения T-DXd?

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Это важный клинический вопрос, и у нас очень ограниченные данные для руководства повторным назначением T-DXd после предшествующей экспозиции. При отсутствии проспективных доказательств я считаю, что длительность предшествующей пользы, интервал с момента лечения T-DXd и причина прекращения лечения должны влиять на решение о повторном назначении. Если прогрессирование происходит вскоре после T-DXd, я обычно предпочла бы другой HER2-направленный режим, клиническое исследование или другой подход с доказательной базой, а не немедленное повторное назначение.

Adrienne G. Waks, MD: Я бы повторно назначила терапию на основе T-DXd пациентам, которые прекратили его после заранее определённого нео/адъювантного курса и затем оставались без T-DXd примерно 12 месяцев до рецидива или прогрессирования. Однако я была бы менее склонна к повторному назначению, если у пациента развилось метастатическое заболевание в течение 6 месяцев после предшествующего лечения T-DXd. Для пациентов, чей рецидив происходит между этими временными точками, я бы индивидуализировала решение на основе клинического сценария и того, насколько хорошо пациент ранее переносил T-DXd.

Ian Krop, MD, PhD: Я в целом согласен с этим подходом. Безлечебный интервал примерно 1 год — разумный порог для рассмотрения при решении о повторном назначении T-DXd, хотя эта граница несколько произвольна. Пока не появится больше доказательств, эти решения должны руководствоваться клинической оценкой и предшествующим опытом лечения каждого пациента.

Вопрос: Как следует рассматривать T-DXd и режимы на основе tucatinib для пациентов с HER2-позитивным РМЖ и метастазами в головной мозг?

Adrienne G. Waks, MD: Ведение метастазов в головной мозг мультидисциплинарно, и локальная терапия остаётся важной для симптоматических, крупных, доминантных или ограниченных очагов. С точки зрения системной терапии результаты DESTINY-Breast12 повышают мою уверенность в использовании T-DXd у пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ и метастазами в мозг, особенно потому что CNS-PFS и общая PFS в когорте пациентов с исходными метастазами в мозг были сходными, а частоты ответа были в аналогичном диапазоне в теле и мозге. Однако DESTINY-Breast12 не было рандомизированным исследованием первой линии, и данные по метастазам в мозг из рандомизированного исследования III фазы HER2CLIMB также очень убедительны в отношении эффективности этого режима при метастазах HER2+ РМЖ в мозг — показывая улучшение OS на 9,1 месяца с tucatinib специфично для пациентов с метастазами в мозг.

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Режим tucatinib, трастузумаб и capecitabine остаётся важным вариантом, особенно потому что исследование HER2CLIMB уникально включало многих пациентов с активными или стабильными метастазами в мозг и продемонстрировало преимущество по выживаемости в этой популяции. На практике выбор лечения зависит от линии терапии, активности или пролеченности ЦНС-заболевания, экстракраниального бремени болезни, предшествующей экспозиции T-DXd, симптомов и предпочтений пациента.

Ian Krop, MD, PhD: При изолированном прогрессировании в ЦНС с контролируемым экстракраниальным заболеванием опыт HER2CLIMB поддерживает рассмотрение локальной терапии и продолжения текущей системной терапии у отдельных пациентов. Этот клинический принцип остаётся полезным даже при эволюции системных опций, но эти решения должны индивидуализироваться с привлечением радиационных онкологов и нейрохирургов.

Вопрос: Как вы консультируете пациентов с ранним РМЖ о риске ассоциированного с T-DXd ИЗЛ/пневмонита, особенно когда планируется лучевая терапия?

Sara A. Hurvitz, MD, FACP: Я настоятельно подчёркиваю этот риск при консультировании пациентов, особенно при раннем заболевании, где цель лечения — излечение и могут существовать эффективные альтернативы, не ассоциированные с ИЗЛ. Может быть оправдан тщательный мониторинг с визуализацией грудной клетки, аналогичный наблюдению в клинических исследованиях, хотя внедрение серийных КТ в рутинную практику может быть сложным. Пациенты должны понимать, что даже низкостепенные или бессимптомные находки требуют срочной оценки и что терапию, возможно, потребуется приостановить.

Ian Krop, MD, PhD: Тщательный мониторинг с КТ грудной клетки критически важен для раннего выявления ассоциированного с T-DXd ИЗЛ/пневмонита. Равнозначна важность обучения пациентов незамедлительно сообщать о новых респираторных симптомах, таких как одышка или кашель. В противном случае пациенты могут обращаться за помощью вне своей онкологической команды, где ИЗЛ может быть ошибочно принят за пневмонию, что задерживает адекватное ведение и позволяет токсичности ухудшиться. Медицинские работники должны сохранять бдительность и обеспечивать понимание пациентами важности раннего сообщения о симптомах.

Расширение показаний для HER2-направленных ADC, особенно T-DXd, требует персонализированного подхода к выбору режима, секвенированию линий терапии и тщательного мониторинга токсичности. Ключевые нерешённые вопросы включают оптимальную тактику после резидуальной болезни на фоне неоадъювантного T-DXd, выбор между интенсификацией в первой линии и резервированием T-DXd для более поздних линий при метастатическом заболевании, а также критерии для повторного назначения T-DXd. Междисциплинарное взаимодействие и проактивное обучение пациентов остаются основой безопасного применения этого класса препаратов.