На протяжении десятилетий химиотерапия оставалась краеугольным камнем лечения метастатического трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), при этом улучшение выживаемости отставало от результатов, наблюдаемых при других подтипах рака молочной железы. Однако в 2026 году ситуация изменилась с появлением показаний первой линии для двух TROP-2-направленных антитело-лекарственных конъюгатов (ADC) в определённых популяциях пациентов: datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) и sacituzumab govitecan (SG).

TROP-2 часто экспрессируется при ТНРМЖ, но тестирование TROP-2 не требуется в качестве сопутствующей диагностики для SG или Dato-DXd, и никакой предопределённый иммуногистохимический порог экспрессии не определяет право на получение любого из одобренных препаратов. В биомаркерном анализе ASCENT была показана клиническая активность SG в подгруппах с высокой, средней и низкой экспрессией TROP-2, хотя подгруппа с низкой экспрессией была небольшой, а величина пользы была больше при более высокой экспрессии TROP-2. Для Dato-DXd текущее одобрение при ТНРМЖ и критерии включения в исследования не основаны на тестировании TROP-2, и данные о противоопухолевой активности в зависимости от экспрессии TROP-2 отсутствуют.

Выбор лечения зависит от клинической ситуации, статуса PD-L1, герминальных мутаций BRCA1/2, предшествующей терапии, сопутствующих заболеваний, ожидаемой токсичности и доступности препаратов.

Для взрослых пациентов с нелеченным ранее местно-распространённым нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ статус PD-L1 является ключевым фактором при выборе подхода к терапии первой линии.

Для пациентов с комбинированным позитивным показателем (CPS) PD-L1 ≥10 пембролизумаб в сочетании с химиотерапией установил стандарт в исследовании KEYNOTE-355 — рандомизированном исследовании III фазы при ранее нелеченном местно-рецидивирующем неоперабельном или метастатическом ТНРМЖ. В популяции с CPS ≥10 финальный анализ KEYNOTE-355 показал:

• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 9.7 vs 5.6 месяцев при пембролизумаб + химиотерапия vs плацебо + химиотерапия (HR: 0.66; 95% CI: 0.50–0.88)
• Медиана общей выживаемости (OS): 23.0 vs 16.1 месяцев (HR: 0.73; 95% CI: 0.55–0.95; P = 0.0185)

Исследование ASCENT-04/KEYNOTE-D19 III фазы включило 443 пациента с ранее нелеченным PD-L1-позитивным (CPS ≥10) распространённым нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ и сравнило SG + пембролизумаб с химиотерапией + пембролизумаб. Медиана PFS по данным независимого централизованного слепого анализа составила 11.2 vs 7.8 месяцев (HR: 0.65; 95% CI: 0.51–0.84; P <0.001). Данные по OS остаются незрелыми, пациентам в контрольной группе было разрешено перейти на SG при прогрессировании.

Для пациентов, которые не являются кандидатами на терапию ингибиторами PD-1/PD-L1, два исследования III фазы оценили TROP-2-направленный ADC в первой линии в сравнении с химиотерапией.

ASCENT-03 включало пациентов с опухолями с PD-L1 CPS <10 или с CPS ≥10, которые получили ранее ингибитор PD-1/PD-L1 в неоадъювантном режиме или имели сопутствующие заболевания, исключающие применение ингибитора PD-1/PD-L1. 558 пациентов были рандомизированы в группы SG или химиотерапии (паклитаксел, наб-паклитаксел или карбоплатин/гемцитабин):

• Медиана PFS: 9.7 vs 6.9 месяцев (HR: 0.62; 95% CI: 0.50–0.77; P <0.001)

TROPION-Breast02 включало пациентов с PD-L1-негативными опухолями и пациентов с PD-L1-позитивными опухолями, которые не подходили для ингибитора PD-1/PD-L1 из-за предшествующего применения ингибитора PD-1/PD-L1 в неоадъювантном режиме, сопутствующих заболеваний или недоступности ингибитора в их стране. 644 пациента были рандомизированы в группы Dato-DXd или химиотерапии по выбору исследователя (паклитаксел, наб-паклитаксел или, при предшествующем таксане и безрецидивном интервале ≤12 месяцев, карбоплатин, капецитабин или эрибулин):

• Медиана PFS: 10.8 vs 5.6 месяцев (HR: 0.57; 99% CI: 0.44–0.73; P <0.0001)
• Медиана OS: 23.7 vs 18.7 месяцев (HR: 0.79; 95.01% CI: 0.64–0.98; P = 0.029)

Эти исследования не являются напрямую сопоставимыми, поскольку различались по критериям включения, вариантам химиотерапии в группе сравнения, дизайну перекрёстного перехода и конечным точкам. ASCENT-03 допускало протоколом предусмотренный переход на SG после прогрессирования, зрелые результаты OS пока не представлены. TROPION-Breast02 не включало протоколом определённый переход, хотя пациенты могли получить последующую стандартную терапию после прогрессирования, и исследование было спланировано с двумя первичными конечными точками — PFS и OS.

Различия в частоте объективного ответа (ORR) подчёркивают ограничения межисследовательских сравнений:

• ASCENT-03: 48% с SG vs 46% с химиотерапией
• TROPION-Breast02: 63% с Dato-DXd vs 29% с химиотерапией

В ASCENT-03 протокол разрешал дуплетную химиотерапию карбоплатин + гемцитабин, которую получили 44% пациентов в контрольной группе, что могло способствовать более высокой частоте ответа в группе сравнения.

SG одобрен FDA для монотерапии первой линии у взрослых с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим ТНРМЖ, которые не являются кандидатами на терапию на основе ингибитора PD-1/PD-L1, а также в комбинации с пембролизумабом или пембролизумабом и berahyaluronidase alfa-pmph для первой линии лечения взрослых с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим ТНРМЖ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥10).

Dato-DXd одобрен FDA для взрослых с нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ, которые не являются кандидатами на терапию ингибитором PD-1/PD-L1.

Для пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 и PD-L1-негативным заболеванием ингибитор PARP остаётся вариантом первой линии.

Для пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после ингибитора иммунных контрольных точек в сочетании с химиотерапией и которые не получали ранее TROP-2-направленный ADC, SG является поддерживаемым руководствами вариантом последующей линии. Выбор лечения также определяется герминальным статусом BRCA1/2, экспрессией HER2 и предшествующей терапией.

Рандомизированное исследование III фазы ASCENT установило эффективность SG в более поздних линиях у пациентов с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим ТНРМЖ, получивших как минимум две предшествующие системные терапии, включая как минимум одну для метастатического заболевания. Среди 468 пациентов без исходных метастазов в головной мозг:

• Медиана PFS: 5.6 vs 1.7 месяцев с SG vs одноагентной химиотерапией по выбору врача (HR: 0.41; 95% CI: 0.32–0.52; P <0.001)
• Медиана OS: 12.1 vs 6.7 месяцев (HR: 0.48; 95% CI: 0.38–0.59; P <0.001)

По мере того как ADC применяются на более ранних этапах заболевания, возникает вопрос о том, влияет ли общая выживаемость при лечении в первой линии на последующую терапию. PFS2 оценивает исходы как при начальной, так и при последующей линии терапии.

В TROPION-Breast02 медиана PFS2 составила 15.6 месяцев с Dato-DXd vs 11.8 месяцев с химиотерапией по выбору исследователя (HR: 0.61; 95% CI: 0.50–0.74). PFS2 также благоприятствовал SG в ASCENT-03 с медианой 18.2 vs 14.0 месяцев с химиотерапией (HR: 0.70; 95% CI: 0.55–0.90). В ASCENT-04 медиана PFS2 не была достигнута с SG + пембролизумаб vs 21.0 месяцев с химиотерапией + пембролизумаб (HR: 0.67; 95% CI: 0.48–0.95), несмотря на разрешённый протоколом переход на SG.

При заболевании с герминальными мутациями BRCA1/2 как ингибиторы PARP, так и TROP-2-направленные ADC являются поддерживаемыми вариантами лечения, но прямого сравнительного исследования, устанавливающего оптимальную последовательность этих подходов, не проводилось. Последовательность определяется предшествующей терапией, темпами заболевания, резервом костного мозга и органов, предшествующими токсичностями и доступностью клинических исследований.

После прогрессирования на ADC описанные механизмы резистентности включают механизмы, связанные с полезной нагрузкой и мишенью, что даёт биологическое обоснование для рассмотрения ADC с другой полезной нагрузкой или мишенью. Однако эти наблюдения остаются генерирующими гипотезы, а не определяющими практику, и следует рассматривать направление в клинические исследования, когда это уместно.

Sacituzumab tirumotecan, ещё один TROP-2-направленный ADC, является исследуемым в США и одобрен только в Китае для взрослых с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим ТНРМЖ после ≥2 предшествующих системных терапий, включая ≥1 для распространённого/метастатического заболевания.

При отсутствии прямого сравнения выбор между двумя одобренными TROP-2-направленными ADC первой линии определяется в основном профилем токсичности, требованиями сопроводительной терапии и схемой лечения. Их различающиеся молекулярные конструкции связаны с различными профилями токсичности, что делает эти различия механистически обоснованными, а не произвольными.

SG имеет предупреждение в чёрной рамке о тяжёлой нейтропении и тяжёлой диарее, что согласуется с его полезной нагрузкой SN-38. В ASCENT-03:

• Нейтропения: 67% пациентов (43% степени ≥3)
• Диарея: 54% (9% степени ≥3)

Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) рекомендуется, по меньшей мере, для пациентов с повышенным риском фебрильной нейтропении, наряду с мониторингом показателей крови перед каждой дозой и приостановкой лечения при низком количестве нейтрофилов. Диарею управляют проактивно: атропин при ранней диарее и лоперамид и/или другие антидиарейные средства при поздней диарее.

PRIMED — открытое одногрупповое исследование II фазы у 50 пациентов с HER2-негативным распространённым раком молочной железы, получающих SG, оценило первичную профилактику G-CSF (0.5 МЕ/кг/день подкожно в дни 3, 4, 10 и 11) и лоперамидом (2 мг дважды в день или 4 мг один раз в день в дни 2, 3, 4, 9, 10 и 11) в течение первых двух циклов, с продолжением в дальнейшем по усмотрению лечащего врача. В течение первых двух циклов:

• Нейтропения степени ≥3: 16% пациентов
• Фебрильная нейтропения: не зарегистрирована
• Диарея степени ≥2: 16%, включая степень 3 у 4%

Dato-DXd имеет отчётливый профиль токсичности, характеризующийся преимущественно нежелательными явлениями со стороны слизистых оболочек, глаз и лёгких. В TROPION-Breast02:

• Связанный с лечением оральный мукозит/стоматит: 60% пациентов (24% степени 1, 27% степени 2, 8% степени 3)
• Связанные с лечением явления со стороны поверхности глаз: 47% (24% степени 1, 16% степени 2, 7% степени ≥3), включая сухость глаз у 24% пациентов (1% степени ≥3)

Рекомендации по профилактике:

• Стероидсодержащий ополаскиватель для рта 4 раза в день и по мере необходимости для профилактики орального мукозита/стоматита
• Держать кусочки льда или ледяную воду во рту на протяжении всей инфузии Dato-DXd
• Использовать глазные капли-лубриканты без консервантов как минимум 4 раза в день и по мере необходимости
• Избегать контактных линз, если это не предписано офтальмологом

Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, биомикроскопию с окрашиванием флуоресцеином, внутриглазное давление и фундоскопию) рекомендуется при начале лечения и окончании лечения, а также по клиническим показаниям; проверка остроты зрения и биомикроскопия должны проводиться каждые 3 цикла во время лечения.

Интерстициальное заболевание лёгких (ILD) или пневмонит, зарегистрированное примерно у 3% пациентов в объединённой популяции безопасности с раком молочной железы согласно инструкции по применению, требует бдительного мониторинга, и лечение должно быть постоянно прекращено при ILD/пневмоните степени ≥2.

График лечения также является важным фактором при выборе терапии:

• Dato-DXd: один раз каждые 21 день
• SG: в дни 1 и 8 21-дневного цикла

Проактивное управление токсичностью важно не только для качества жизни, но и для поддержания воздействия лечения, поскольку раннее предотвращение и управление нежелательными явлениями может снизить перерывы в дозировании, снижение доз и прекращение лечения.

Расширение использования ADC поднимает вопросы о доставке и выборе препаратов. ТНРМЖ непропорционально поражает чернокожих и более молодых женщин, а чернокожие женщины имеют примерно на 40% более высокую смертность от рака молочной железы, несмотря на несколько меньшую общую заболеваемость раком молочной железы. Пробелы в регистрации, биомаркерном тестировании и доступе к центрам, оснащённым для проведения терапии ADC, могут ещё больше расширить различия в лечении и исходах.

Практические барьеры также могут влиять на своевременный и устойчивый доступ к терапии ADC:

• Требования предварительного разрешения и финансовая токсичность могут задержать начало лечения
• Инфузионная мощность может быть ограничена графиками лечения, включая дозирование SG в дни 1 и 8
• Безопасное введение зависит от клинической инфраструктуры, которая может быть доступна не везде: своевременный лабораторный мониторинг, доступ к поддержке факторами роста, офтальмологическая оценка по показаниям и визуализация при подозрении на ILD

Несколько стратегий могут помочь закрыть эти пробелы:

• Навигация пациентов и финансовая навигация снижают задержки и раннее прекращение лечения
• Партнёрства между сообществом и академическими центрами расширяют доставку ADC и мониторинг ближе к дому
• Справедливый доступ к тестированию герминальных BRCA1/2 и PD-L1 помогает сохранить варианты лечения, основанные на биомаркерах, для всех подходящих пациентов
• Структурированные пути направления и навигации могут улучшить доступ к клиническим исследованиям для популяций, которые остаются недостаточно представленными, включая разнообразных и сельских пациентов

Наблюдение может быть адаптировано через электронное отслеживание симптомов, сообщаемых пациентами, телемедицинские визиты во время ранних циклов лечения и обучение пациентов, адаптированное к языку и уровню медицинской грамотности. Отслеживание симптомов особенно полезно в первых циклах терапии ADC, когда может впервые появиться несколько клинически важных токсичностей и когда быстрое распознавание побочных эффектов может облегчить своевременное вмешательство.

По мере расширения использования ADC установление необходимой инфузионной, лабораторной, сопроводительной и инфраструктуры мониторинга токсичности будет иметь важное значение для того, чтобы подходящие пациенты могли своевременно начать лечение и безопасно продолжать терапию.