На протяжении десятилетий химиотерапия оставалась основой лечения метастатического трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), при этом улучшение выживаемости отставало от других подтипов РМЖ. Однако в 2026 году ситуация изменилась с появлением показаний к применению двух TROP-2-направленных антитело-лекарственных конъюгатов (ADC) в первой линии в определённых популяциях пациентов: датопотамаба дерукстекан (Dato-DXd) и сакитузумаб говитекан (SG). Теперь вопрос не в том, целесообразно ли использовать TROP-2-направленный ADC, а в том, какой препарат оптимален, когда его включить в план лечения и как лучше управлять терапией для оптимизации длительности лечения.

TROP-2 часто экспрессируется при ТНРМЖ, но тестирование TROP-2 не требуется как сопутствующая диагностика для SG или Dato-DXd, и ни один предопределённый порог иммуногистохимической экспрессии не определяет право на применение одобренных препаратов. Для SG биомаркерный анализ исследования ASCENT показал клиническую активность в подгруппах с высокой, средней и низкой экспрессией TROP-2, хотя подгруппа с низкой экспрессией была малочисленной, а величина эффекта была больше при более высокой экспрессии TROP-2. Для Dato-DXd текущее одобрение при ТНРМЖ и критерии включения в исследования не основаны на тестировании TROP-2, и данные о противоопухолевой активности в зависимости от экспрессии TROP-2 отсутствуют. Выбор лечения зависит от стадии заболевания, PD-L1-статуса, герминальных мутаций BRCA1/2, предшествующей терапии, сопутствующих заболеваний, ожидаемых токсичностей и доступности.

Для взрослых пациентов с ранее нелеченным местнораспространённым нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ PD-L1-статус является ключевым фактором выбора терапии первой линии.

Для пациентов с combined positive score (CPS) PD-L1 ≥10 пембролизумаб в сочетании с химиотерапией установил стандарт в исследовании KEYNOTE-355, фазы III, у ранее нелеченных пациентов с местнорецидивным неоперабельным или метастатическим ТНРМЖ. В популяции с CPS ≥10 финальный анализ KEYNOTE-355 показал медиану PFS 9,7 vs 5,6 мес при применении пембролизумаб + химиотерапия vs плацебо + химиотерапия (HR: 0,66; 95% CI: 0,50–0,88) и медиану общей выживаемости (OS) 23,0 vs 16,1 мес (HR: 0,73; 95% CI: 0,55–0,95; p = 0,0185). Исследование ASCENT-04/KEYNOTE-D19 фазы III у 443 пациентов с ранее нелеченным PD-L1-позитивным (CPS ≥10) распространённым нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ сравнило SG + пембролизумаб с химиотерапией + пембролизумаб. Медиана PFS по данным слепого независимого центрального анализа составила 11,2 vs 7,8 мес (HR: 0,65; 95% CI: 0,51–0,84; p <0,001). Данные по OS остаются незрелыми, пациентам в контрольной группе разрешался переход на SG при прогрессировании.

Для пациентов, не являющихся кандидатами на терапию ингибиторами PD-1/PD-L1, два исследования фазы III оценили TROP-2-направленный ADC в первой линии в сравнении с химиотерапией. В ASCENT-03 пациенты были подходящими, если их опухоли имели PD-L1 CPS <10, или если CPS был ≥10 и они получали ранее ингибитор PD-1/PD-L1 в неоадъювантном режиме, или имели сопутствующее заболевание, исключающее применение ингибитора PD-1/PD-L1. TROPION-Breast02 включало пациентов с PD-L1-негативными опухолями и пациентов с PD-L1-позитивными опухолями, неподходящих для ингибиторов PD-1/PD-L1 из-за предшествующего неоадъювантного применения, сопутствующего заболевания или недоступности ингибиторов PD-1/PD-L1 в их стране.

В ASCENT-03 558 пациентов были рандомизированы в группы SG или химиотерапии (паклитаксел, nab-паклитаксел или карбоплатин/гемцитабин), медиана PFS составила 9,7 vs 6,9 мес (HR: 0,62; 95% CI: 0,50–0,77; p <0,001). В TROPION-Breast02 644 пациента были рандомизированы в группы Dato-DXd или монохимиотерапии по выбору исследователя (паклитаксел, nab-паклитаксел или [при предшествующем таксане и безрецидивном интервале ≤12 мес] карбоплатин, капецитабин или эрибулин). Медиана PFS составила 10,8 vs 5,6 мес (HR: 0,57; 99% CI: 0,44–0,73; p <0,0001), медиана OS — 23,7 vs 18,7 мес (HR: 0,79; 95,01% CI: 0,64–0,98; p = 0,029).

Эти исследования не сопоставимы напрямую, поскольку различались по критериям включения, вариантам сравниваемой химиотерапии, дизайну кроссовера и конечным точкам. ASCENT-03 разрешал протокольный переход на SG после прогрессирования, и зрелые результаты по OS ещё не опубликованы. Напротив, TROPION-Breast02 не включал протокольный кроссовер, хотя пациенты могли получать последующую стандартную терапию после прогрессирования, и исследование имело мощность для двух первичных конечных точек — PFS и OS. Различия в частоте объективного ответа (ORR) подчёркивают ограничения межисследовательских сравнений: 48% при SG vs 46% при химиотерапии в ASCENT-03 и 63% при Dato-DXd vs 29% при химиотерапии в TROPION-Breast02. В ASCENT-03 протокол разрешал дуплетную химиотерапию карбоплатин + гемцитабин, которую получали 44% пациентов контрольной группы, что могло способствовать более высокой частоте ответа в группе сравнения.

Для пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 и PD-L1-негативным заболеванием ингибитор PARP остаётся опцией первой линии. SG одобрен FDA в монорежиме для первой линии лечения взрослых с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ, не являющихся кандидатами на терапию, основанную на ингибиторах PD-1/PD-L1, и в комбинации с пембролизумабом или пембролизумабом и berahyaluronidase alfa-pmph для первой линии лечения взрослых с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ, чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥10) по данным FDA-разрешённого теста. Dato-DXd одобрен FDA для взрослых с нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ, не являющихся кандидатами на терапию ингибиторами PD-1/PD-L1.

Для пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после ингибитора иммунных контрольных точек + химиотерапии и которые не получали ранее TROP-2-направленный ADC, SG является опцией последующих линий, поддержанной в руководствах, при этом выбор лечения также определяется герминальным статусом BRCA1/2, экспрессией HER2 и предшествующей терапией. Исследование фазы III ASCENT установило эффективность SG в последующих линиях у пациентов с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ, получивших не менее двух предшествующих системных терапий, включая не менее одной для метастатического заболевания. Среди 468 пациентов без исходных метастазов в головной мозг медиана PFS составила 5,6 vs 1,7 мес при SG vs монохимиотерапии по выбору врача (HR: 0,41; 95% CI: 0,32–0,52; p <0,001), медиана OS — 12,1 vs 6,7 мес (HR: 0,48; 95% CI: 0,38–0,59; p <0,001).

По мере того как ADC применяются раньше в ходе заболевания, повторяющийся вопрос состоит в том, влияет ли последующая терапия на общую выживаемость при лечении в первой линии. PFS после следующей линии лечения (PFS2) оценивает исходы как исходной, так и последующей линии терапии. В TROPION-Breast02 медиана PFS2 составила 15,6 мес при Dato-DXd vs 11,8 мес при химиотерапии по выбору исследователя (HR: 0,61; 95% CI: 0,50–0,74). PFS2 также благоприятствовал SG в ASCENT-03, медиана составила 18,2 vs 14,0 мес при химиотерапии (HR: 0,70; 95% CI: 0,55–0,90). В ASCENT-04 медиана PFS2 не была достигнута при SG + пембролизумаб vs 21,0 мес при химиотерапии + пембролизумаб (HR: 0,67; 95% CI: 0,48–0,95), несмотря на разрешённый протоколом переход на SG.

При герминальных мутациях BRCA1/2 и ингибиторы PARP, и TROP-2-направленные ADC являются поддерживаемыми опциями лечения, но ни одно исследование «голова к голове» не установило оптимальную последовательность этих подходов. Последовательность определяется предшествующей терапией, темпом заболевания, резервами костного мозга и органов, предшествующими токсичностями и доступностью клинических исследований. После прогрессирования на ADC описаны механизмы резистентности, связанные с пейлоадом и мишенью, что даёт биологическое обоснование рассмотрения ADC с другим пейлоадом или мишенью. Однако эти наблюдения остаются гипотезами, а не руководством к практике, и направление в клиническое исследование следует рассматривать при возможности. Sacituzumab tirumotecan, ещё один TROP-2-направленный ADC, является исследовательским в США и одобрен только в Китае для взрослых с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ после ≥2 предшествующих системных терапий, включая ≥1 для распространённого/метастатического заболевания.

При отсутствии прямого сравнения выбор между двумя одобренными TROP-2-направленными ADC первой линии определяется в основном профилем токсичности, потребностями в поддерживающей терапии и режимом лечения. Их различающиеся молекулярные конструкции связаны с различными профилями токсичности, что делает эти различия механистически обоснованными, а не случайными.

SG имеет предупреждение в рамке о тяжёлой нейтропении и тяжёлой диарее, что согласуется с его пейлоадом SN-38. В ASCENT-03 нейтропения возникла у 67% пациентов (43% степени ≥3), диарея — у 54% (9% степени ≥3). Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) рекомендуется по крайней мере для пациентов с повышенным риском фебрильной нейтропении, наряду с мониторингом показателей крови перед каждой дозой и отменой лечения при низком количестве нейтрофилов. Диарея управляется проактивно, с атропином при ранней диарее и лоперамидом и/или другими противодиарейными препаратами при поздней диарее. Исследование PRIMED, открытое фазы II у 50 пациентов с HER2-негативным распространённым РМЖ, получавших SG, оценило первичную профилактику G-CSF (0,5 МЕ/кг/день подкожно в дни 3, 4, 10 и 11) и лоперамидом (2 мг дважды в день или 4 мг один раз в день в дни 2, 3, 4, 9, 10 и 11) в течение первых двух циклов, с продолжением по усмотрению лечащего врача. В течение первых двух циклов нейтропения степени ≥3 возникла у 16% пациентов, фебрильная нейтропения не зарегистрирована, диарея степени ≥2 — у 16%, включая степень 3 у 4%.

Dato-DXd имеет особый профиль токсичности, характеризующийся преимущественно мукозальными, глазными и лёгочными нежелательными явлениями. В TROPION-Breast02 связанный с лечением оральный мукозит/стоматит возник у 60% пациентов (24% степени 1, 27% степени 2 и 8% степени 3), связанные с лечением события со стороны поверхности глаза — у 47% (24% степени 1, 16% степени 2 и 7% степени ≥3), включая сухость глаз у 24% пациентов (1% степени ≥3). Рекомендуется стероид-содержащий ополаскиватель для рта 4 раза в день и по потребности для профилактики орального мукозита/стоматита, пациенты должны держать во рту кусочки льда или ледяную воду в течение всей инфузии Dato-DXd. Пациенты должны использовать не содержащие консервантов увлажняющие глазные капли не менее 4 раз в день и по потребности и избегать контактных линз, если иное не рекомендовано офтальмологом. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, щелевой лампой с флуоресцеиновым окрашиванием, внутриглазного давления и фундоскопию) рекомендуется в начале лечения и в конце лечения и по клиническим показаниям; проверка остроты зрения и осмотр щелевой лампой должны проводиться каждые 3 цикла во время лечения. Интерстициальная болезнь лёгких (ILD) или пневмонит, зарегистрированные примерно у 3% пациентов в объединённой популяции безопасности инструкции с РМЖ, требуют бдительного мониторинга, и лечение должно быть окончательно прекращено при ILD/пневмоните степени ≥2.

Режим лечения также является важным фактором при выборе терапии. Dato-DXd вводится один раз каждые 21 день, тогда как SG — в дни 1 и 8 21-дневного цикла. Проактивное управление токсичностью важно не только для качества жизни, но и для поддержания экспозиции лечения, поскольку раннее предупреждение и управление нежелательными явлениями могут снизить прерывания дозы, редукции дозы и прекращение лечения.

Расширение использования ADC поднимает вопросы о доставке и выборе. ТНРМЖ непропорционально поражает чернокожих и молодых женщин, и у чернокожих женщин смертность от рака молочной железы примерно на 40% выше, несмотря на несколько меньшую общую заболеваемость раком молочной железы. Пробелы в авторизации, биомаркерном тестировании и доступе к центрам, оснащённым для проведения ADC-терапии, могут дополнительно расширять диспропорции в помощи и исходах.

Практические барьеры также могут влиять на своевременный и устойчивый доступ к ADC-терапии. Требования предварительной авторизации и финансовая токсичность могут задерживать начало лечения, а инфузионная мощность может быть ограничена графиками лечения, включая введение SG в дни 1 и 8. Безопасное введение также зависит от клинической инфраструктуры, которая может быть доступна не повсеместно, включая своевременный лабораторный мониторинг, доступ к поддержке факторами роста, офтальмологическую оценку при показаниях и визуализацию при подозрении на ILD.

К счастью, несколько стратегий могут помочь закрыть эти пробелы. Навигация пациентов и финансовая помощь снижают задержки и раннее прекращение. Партнёрства между сообществом и академией расширяют доставку ADC и мониторинг ближе к дому. Равный доступ к тестированию герминальных BRCA1/2 и PD-L1 помогает сохранить биомаркер-управляемые опции лечения для всех подходящих пациентов, а структурированные пути направления и навигации могут улучшить доступ к клиническим исследованиям для недостаточно представленных популяций, включая разнообразных и сельских пациентов. Наблюдение может быть адаптировано через электронное отслеживание симптомов, сообщаемых пациентами, телемедицинские визиты в ранних циклах лечения и обучение пациентов, адаптированное к языку и потребностям в медицинской грамотности. Отслеживание симптомов особенно полезно в первых циклах ADC-терапии, когда могут впервые возникнуть несколько клинически важных токсичностей и когда быстрое распознавание побочных эффектов может способствовать своевременному вмешательству. По мере расширения использования ADC создание необходимой инфузионной, лабораторной, поддерживающей инфраструктуры и мониторинга токсичности будет необходимо для обеспечения того, чтобы подходящие пациенты могли быстро начать лечение и безопасно продолжать терапию.