Исследование выявило ключевые механизмы резистентности к трастузумаб-дерукстекану (T-DXd) при раке эндометрия и предложило стратегию преодоления этой проблемы путем комбинированной терапии с ингибитором MEK1/2.

Исследование проводилось на четырех клеточных линиях рака эндометрия с различными генетическими характеристиками (KLE, HEC-1B, Ishikawa и AN3 CA). Для более точного моделирования заболевания использовались органоиды, полученные от пациентов из хирургически удаленных опухолей.

Лекарственные взаимодействия оценивались с помощью моделирования синергии Bliss. Изменения белковых сигнальных путей анализировались методами иммуноблоттинга и комплексного фосфопротеомного профилирования. Эффективность in vivo оценивалась на ксенотрансплантатных моделях HEC-1B.

Активация сигнального пути ERK1/2: Лечение T-DXd приводило к увеличению активации ERK1/2 и снижению экспрессии HER2 в различных клеточных линиях рака эндометрия. Этот механизм обратной связи способствует развитию резистентности к терапии.

Эффективность комбинированной терапии: Добавление траметиниба (ингибитора MEK1/2) к T-DXd восстанавливало экспрессию HER2 и значительно снижало рост клеток рака эндометрия как in vitro, так и in vivo, а также в органоидных моделях.

Фосфопротеомные исследования показали, что T-DXd увеличивает фосфорилирование белков, участвующих в повреждении ДНК и клеточном цикле, включая ATR. Установлено, что ERK1/2 играет ключевую роль в активации ATR и вызывает остановку клеточного цикла в фазе G2/M.

Эти данные демонстрируют сложную сеть сигнальных путей, которые активируются в ответ на лечение T-DXd и могут способствовать развитию резистентности.

Результаты исследования указывают на то, что комбинирование T-DXd с ингибитором MEK1/2 может стать эффективной стратегией для преодоления резистентности при раке эндометрия. Понимание механизмов активации ERK1/2 и ATR открывает новые возможности для рациональной разработки комбинированных схем лечения этого заболевания.