Кадгерин-17 (CDH17) рассматривается как перспективная мишень для терапии колоректального рака (КРР), однако влияние эффлюкса лекарств и физиологической экспрессии CDH17 на активность и фармакокинетику ADC к CDH17 остаётся недостаточно изученным. Авторы оценили ADC к CDH17 с различными цитотоксическими нагрузками: монометилауристатином E (MMAE) и ингибитором топоизомеразы I эксатеканом — на моделях КРР с вариабельной экспрессией P-гликопротеина (P-gp).

ADC с эксатеканом продемонстрировали бóльшую противоопухолевую активность, чем ADC с MMAE, в моделях КРР с экспрессией P-gp. Принудительная экспрессия P-gp индуцировала резистентность к CDH17-MMAE ADC без влияния на чувствительность к CDH17-exatecan ADC. Генетическое или фармакологическое ингибирование P-gp восстанавливало активность CDH17-MMAE.

Иммуногистохимическое исследование показало высокую экспрессию CDH17 в КРР и локализацию на латеральных мембранах эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта в нормальных тканях. В фармакокинетических исследованиях у яванских макак и мышей, экспрессирующих человеческий CDH17, антитела к CDH17 и ADC демонстрировали приблизительно в четыре раза более быстрый клиренс у трансгенных мышей по сравнению с мышами дикого типа или макаками, что указывает на существенный системный клиренс препарата, опосредованный мишенью (target-mediated drug clearance).

Полученные данные указывают на преимущество ингибиторов топоизомеразы I (таких как эксатекан) в качестве цитотоксической нагрузки для терапии КРР с экспрессией P-gp. Одновременно выявлены важные трансляционные проблемы для CDH17-направленных препаратов и других ADC к антигенам со значительной экспрессией в нормальных тканях: клиренс, опосредованный мишенью, и потенциальная токсичность в отношении нормальных тканей, экспрессирующих целевой антиген.