Глиобластома (GBM) характеризуется выраженной пространственной и клеточной гетерогенностью, что обуславливает агрессивное прогрессирование и резистентность к терапии. Используя мультифокальную глиобластому как уникальную модель опухолевой эволюции, исследователи интегрировали данные мультиомиксного анализа, включая scRNA-seq, scATAC-seq и пространственную транскриптомику (ST).

Исследование выявило субкластер макрофагов костномозгового происхождения (BMDMs) — NUPR1+ миелоидные супрессорные клетки (MDSCs), которые были обогащены в перинекротических нишах и очагах с более высокой степенью эволюционных изменений.

С помощью мультиплексной иммунофлуоресценции (mIF) и ультраструктурного анализа было показано, что эти MDSCs пространственно колокализованы и активно участвуют в функциональных взаимодействиях с мезенхимально-подобными (MES) опухолевыми клетками.

NUPR1+ MDSCs демонстрировали активацию путей гипоксии и резистентности к ферроптозу, экспрессируя основную программу Spatial-MDSC-Ferroptosis (SMF). Эта программа независимо предсказывала неблагоприятный прогноз вне зависимости от статуса гипоксии и коррелировала со сниженным ответом на неоадъювантную анти-PD-1 терапию.

Эпигенетическое профилирование выявило CEBPA как ключевой транскрипционный регулятор, координирующий SMF программу. В экспериментах in vitro индукция ферроптоза в макрофагах способствовала миграции и мезенхимальной трансформации сокультивированных клеток глиобластомы.

Эти фенотипы эффективно подавлялись ферростатином-1 (Fer-1) и пазопанибом, что указывает на потенциальные терапевтические подходы.

Полученные данные раскрывают пространственно определенную ферроптоз-резистентную миелоидную нишу, которая способствует прогрессированию MES опухоли. Исследование предоставляет механистическое понимание взаимодействий между миелоидными и опухолевыми клетками и идентифицирует миелоидный компартмент как потенциальную терапевтическую мишень при глиобластоме.