Резистентность к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) остаётся основной причиной неудач лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Исследователи изучили роль рибосомального белка S3 (RPS3) в резистентности к ИТК и его связь с сигнальным путём NF-κB. С помощью РНК-секвенирования и базы данных РНК-связывающих белков был отобран кандидат для клинического и функционального анализа.

Экспрессия RPS3 была повышена в клинических образцах пациентов с резистентностью к ИТК или плохим ответом на терапию, а также в резистентных клеточных моделях. ROC-анализ показал, что экспрессия RPS3 дискриминировала пациентов с резистентностью/плохим ответом от тех, кто хорошо отвечал на лечение в валидационной когорте.

Нокдаун RPS3 снизил значения IC50 для imatinib и nilotinib, сопровождался усилением апоптоза и остановкой клеточного цикла в фазе G0/G1 после воздействия ИТК. Эти эффекты ассоциировались со снижением фосфорилирования p65, уменьшением соотношения ядерной и цитоплазматической флуоресценции p65 и снижением уровней мРНК MCL-1 и BCL-XL.

Обработка TNF-α повышала толерантность к ИТК и снижала индуцированный ИТК апоптоз в клетках с нокдауном RPS3, тогда как совместное применение BAY-11-7082 (ингибитор NF-κB) нивелировало эти эффекты. BAY-11-7082 также продемонстрировал синергический ингибирующий эффект с ИТК в резистентных клетках.

Данные результаты идентифицируют RPS3 как фактор, способствующий резистентности к ИТК в клеточных моделях ХМЛ, связывая его функциональные эффекты с NF-κB-ассоциированной антиапоптотической сигнализацией. Интеграция клинических данных экспрессии с функциональным и фармакологическим анализом поддерживает дальнейшее изучение RPS3 как кандидатной мишени для сенсибилизации резистентных клеток ХМЛ к ингибиторам тирозинкиназы.