Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по заболеваемости и второе по смертности среди всех злокачественных новообразований в мире. Транскрипционный фактор caudal type homeobox 2 (CDX2) играет ключевую роль в развитии кишечника и гомеостазе эпителия и служит прогностическим маркером при КРР. Его утрата ассоциирована с эпителиально-мезенхимальным переходом, метастазированием и неблагоприятным прогнозом. При этом мутации CDX2 крайне редки (частота аллельных мутаций 0,9%), что указывает на вклад эпигенетических механизмов в снижение его экспрессии.

Используя комбинацию фармакологического скрининга и генетических подходов в 2D- и физиологически релевантных 3D-культурах, авторы идентифицировали HDAC1 как мощный транскрипционный репрессор CDX2. ChIP-qPCR выявила присутствие HDAC1 в области промотора CDX2 и повышение ацетилирования H3K27 в этом участке после обработки Quisinostat, что подтверждает его как основной HDAC1-ассоциированный регуляторный регион в данных экспериментальных условиях.

Quisinostat восстанавливал экспрессию CDX2 до 4-кратного уровня в клетках КРР, культивируемых как в 2D-, так и в 3D-системах. Более того, и генетическое подавление HDAC1, и фармакологическое ингибирование Quisinostat значимо снижали миграцию клеток КРР (p ≤ 0,01, непараметрический критерий Манна–Уитни) параллельно с повышением экспрессии CDX2.

Анализ публично доступных данных single-cell RNA-sequencing от пациентов с КРР выявил обратную связь между экспрессией HDAC1 и CDX2 в эпителиальных опухолевых клетках. Полученные результаты определяют HDAC1 как эпигенетический регулятор экспрессии CDX2 и показывают, что таргетирование HDAC1 сопровождается снижением миграции клеток КРР. Требуются дальнейшие механистические исследования для уточнения вклада CDX2 в антимиграционные эффекты ингибирования HDAC1, а также валидация в независимых клинических когортах КРР для подтверждения взаимосвязи HDAC1–CDX2 на белковом уровне и установления её прогностической значимости.