Прекклиническое сравнительное исследование радиомеченых FAP-таргетных агентов продемонстрировало значительные преимущества одноцепочечного антитела 4AH29 над пептидом FAP-2286. Основные различия заключались в удержании в опухолевой ткани, дозиметрических характеристиках и терапевтической эффективности.
In vitro исследования показали принципиальные различия в поведении препаратов. [177Lu]Lu-DOTA-4AH29 демонстрировал устойчивую клеточно-ассоциированную активность до 48 часов, тогда как активность [177Lu]Lu-DOTA-FAP-2286 снижалась до базового уровня в течение первых часов.
In vivo эксперименты на модели U87-MG показали, что несмотря на лучшее начальное накопление [177Lu]Lu-DOTA-FAP-2286 в опухоли в ранние временные точки, начиная с 24 часов его удержание было значительно ниже по сравнению с [177Lu]Lu-DOTA-4AH29. Это привело к трёхкратно более высокой поглощённой дозе в опухоли для 4AH29.
В модели HT-29 с более низкой экспрессией FAP абсолютное накопление обоих трейсеров в опухоли снижалось, однако [177Lu]Lu-DOTA-4AH29 по-прежнему показывал значительно улучшенное удержание в опухоли с течением времени, что привело к двукратно более высокой поглощённой дозе в опухоли.
В трансфецированной модели HEK-hFAP [177Lu]Lu-DOTA-FAP-2286 показал повышенное накопление в опухоли во всех оценённых временных точках, демонстрируя в 4,8 раза более высокую поглощённую дозу в опухоли по сравнению с [177Lu]Lu-DOTA-4AH29.
Лечение моделей U87-MG показало превосходство 4AH29. Как [177Lu]Lu-DOTA-4AH29, так и [225Ac]Ac-DOTA-4AH29 значительно задерживали развитие опухоли по сравнению с [177Lu]Lu-DOTA-FAP-2286 через 43 дня после инокуляции.
Выживаемость улучшалась после введения [225Ac]Ac-DOTA-4AH29 по сравнению с [177Lu]Lu-DOTA-FAP-2286, тогда как с [177Lu]Lu-DOTA-4AH29 наблюдалась тенденция к улучшению.
В модели HT-29 значительных различий в контроле опухоли не наблюдалось на 29-й день до достижения первым животным гуманной конечной точки. Тем не менее, улучшенная выживаемость была достигнута при однократном введении [225Ac]Ac-DOTA-4AH29 в дозе 120 кБк.
Полученные прекклинические результаты подчёркивают потенциальное преимущество радиомеченого 4AH29 над FAP-2286 благодаря его усиленному удержанию в опухоли и более выраженным противоопухолевым эффектам, что обосновывает необходимость клинических исследований.