Гиперэкспрессия HER2 IHC 3+ отличается от мутации и амплификации HER2 и идентифицирует возможность применения trastuzumab deruxtecan (T-DXd) у пациентов с распространённым НМРЛ.

Тестирование HER2 методом ИГХ требует адекватного биопсийного материала и скоординированного планирования между онкологами, пульмонологами, интервенционными специалистами и патологами для получения достаточного количества ткани как для геномного профилирования, так и для ИГХ.

Для пациентов с активными метастазами в головной мозг необходима мультидисциплинарная консультация с радиационным онкологом для определения тактики применения HER2-направленной системной терапии, облучения и тщательного мониторинга ЦНС с учётом размера, локализации и симптоматики очагов.

Д-р Helena Yu подчёркивает, что термин «HER2-позитивный НМРЛ» может означать несколько различных биомаркеров: мутацию HER2, амплификацию гена HER2 или гиперэкспрессию белка HER2. Эти биомаркеры биологически связаны, но не взаимозаменяемы с точки зрения тактики ведения.

Гиперэкспрессия HER2 определяется методом иммуногистохимии (ИГХ). IHC 3+ — это сильное, полное мембранное окрашивание более чем в 10% опухолевых клеток. Важно, что гиперэкспрессия HER2 может сосуществовать с другими онкогенными драйверами, в отличие от мутаций HER2 exon 20, которые обычно взаимоисключающи.

Это различие имеет прямые терапевтические последствия. У пациентов с HER2 IHC 3+ солидными опухолями, получивших предшествующую системную терапию и не имеющих удовлетворительных альтернативных вариантов лечения, T-DXd представляет одобренную опцию.

Данные исследований DESTINY-Lung01 и DESTINY-PanTumor02 подтверждают значимую активность при HER2-гиперэкспрессирующих опухолях, с наибольшей пользой у опухолей с IHC 3+. Однако ответы при ранее леченном HER2-гиперэкспрессирующем (IHC 3+) НМРЛ оказались менее длительными, чем при HER2-мутантном заболевании: ORR 53% и медиана длительности ответа 6,9 месяца в DESTINY-Lung01 по сравнению с ORR 50% и медианой длительности ответа 12,6 месяца в DESTINY-Lung02.

Д-р Benjamin Levy отмечает критическую важность тестирования. Для всех пациентов, не получавших лечения, он старается провести тканевое генотипирование (включая ДНК и РНК) одновременно с жидкостной биопсией. Данные подтверждают, что добавление жидкостной биопсии к тканевой при первичном тестировании с большей вероятностью выявляет интересующие альтерации по сравнению с одной только тканевой биопсией.

В течение последнего года д-р Levy также начал тестировать гиперэкспрессию HER2 методом ИГХ при первичном обследовании в первой линии. Альтернативный вариант — тестирование на гиперэкспрессию HER2 при резистентности, но он предпочитает иметь всю информацию заранее, включая результаты ИГХ для PD-L1, MET и HER2.

Иногда встречаются случаи, когда HER2 ИГХ не проводилась изначально — либо пациент получил первую линию терапии 3-4 года назад, до того как тестирование гиперэкспрессии HER2 стало клинически значимым, либо недостаточно тканевого материала, и приходится приоритизировать статус PD-L1 для первой линии. В таких случаях важно получить тканевой образец при прогрессировании для ИГХ-тестирования.

Здесь становится критичным сотрудничество с пульмонологами. Получение ткани — это уже не просто подтверждение диагноза рака лёгкого. Нужно достаточное количество высококачественной ткани для всё более сложного биомаркерного тестирования. Это требует коммуникации перед процедурой о том, какой очаг биопсировать, сколько ткани необходимо и как будет распределён образец.

Д-р Yu согласна: «Вы не найдёте это, если не будете искать». В её учреждении следуют аналогичной последовательности тестирования — NGS на опухолевой ткани и жидкостная биопсия у всех пациентов. Иногда возникают проблемы с распределением ткани, поэтому HER2 или MET ИГХ не всегда выполняются изначально, но обязательно при прогрессировании, если это не было сделано с первым образцом.

По состоянию на август 2026 года, д-р Levy считает, что трудно спорить против использования zongertinib в качестве первой линии для пациентов с нерезектабельным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ с HER2 TKD-активирующими мутациями. Одобрение в первой линии основано на данных исследования фазы Ia/Ib Beamion LUNG-01, которое продемонстрировало ORR 76%, при этом у 64% респондеров сохранялся ответ ≥6 месяцев. Препарат также даёт ответы в головном мозге и хорошо переносится.

Более сложный вопрос — что делать после первой линии. Данных по последовательности T-DXd после zongertinib мало, тогда как есть данные по последовательности zongertinib после T-DXd. Тем не менее, переход на антитело-лекарственный конъюгат T-DXd, также нацеленный на HER2 20 инсерции, после прогрессирования на zongertinib представляется разумной стратегией. Химиотерапия — ещё один вариант. Чего д-р Levy не стал бы делать после прогрессирования на zongertinib — это назначать альтернативный TKI, например sevabertinib.

Д-р Yu применяет аналогичный подход: zongertinib первым — это активный пероральный препарат, хорошо переносится и обладает хорошим проникновением в ЦНС. Она также склонна использовать T-DXd после прогрессирования на zongertinib в первой линии. Хотя данных по этой последовательности пока мало, если нет полной перекрёстной резистентности между T-DXd с последующим zongertinib, можно предположить, что обратная последовательность также работает. Это важный пробел в информации, который необходимо заполнить.

Д-р Levy: При активных прогрессирующих метастазах в головной мозг необходима консультация радиационного онколога и обсуждение с пациентом. Данные по интракраниальному ответу на zongertinib обнадёживают — 47%. Хотя при сравнении между исследованиями и по личному опыту это может быть не столь значимо или длительно, как при некоторых других генотип-направленных терапиях, частота ответа >40% клинически значима.

Д-р Levy также отмечает обнадёживающие интракраниальные ответы на T-DXd у пациентов с мутациями HER2 — реальные, значимые, длительные ответы в головном мозге.

Независимо от того, используется zongertinib или T-DXd у пациента с активными метастазами в мозг, необходимо тесно работать с радиационным онкологом. «Мой радиационный онколог всегда спрашивает: есть ли что-то, что может проникнуть через гематоэнцефалический барьер? Это образовательный момент с обеих сторон», — отмечает д-р Levy.

Д-р Yu подчёркивает важность упреждающего обсуждения с радиационным онкологом. Если очаг находится в функционально важной зоне мозга, где рост даже на миллиметр может привести к симптомам, облучение иногда проводится заранее для эрадикации очага и предотвращения неврологической заболеваемости. Однако для многих первых линий системной терапии, если пациент асимптоматичен и очаги небольшие, короткий интервал сканирования мозга через 6-8 недель не опасен для подавляющего большинства пациентов и позволяет сохранить облучение для последующего применения.

Д-р Levy подчёркивает важность получения этой информации заранее, если возможно. Если у пациента без геномных альтераций, но с HER2 IHC 3+, наступает прогрессирование на химиотерапии или химиоиммунотерапии, здесь он применил бы T-DXd. Это небольшая подгруппа пациентов, но когда её выявляют, это важная опция второй линии.

Д-р Yu считает находку HER2 IHC 3+ после химиоиммунотерапии положительным моментом, поскольку для пациентов без действенных генных альтераций опции сейчас весьма ограничены. Хотя традиционная химиотерапия, например docetaxel, остаётся вариантом после прогрессирования на платиносодержащей терапии, её скромные показатели ответа и ограниченная выживаемость без прогрессирования делают её менее привлекательной при наличии эффективной HER2-направленной терапии.

«Вот почему важно включить HER2 ИГХ-тестирование в рабочий процесс. Если мы не тестируем заранее, у нас может не быть этой информации, когда она понадобится», — заключает д-р Yu.

Продолжаются исследования, которые лучше определят роль гиперэкспрессии HER2 в лечении НМРЛ и оценят HER2-направленную терапию в более ранних линиях. Например, исследование DESTINY-Lung06 (NCT06899126) оценивает T-DXd плюс pembrolizumab в первой линии у пациентов с нерезектабельным, местно-распространённым или метастатическим HER2-гиперэкспрессирующим (IHC 1+, 2+ или 3+) неплоскоклеточным НМРЛ и PD-L1 TPS <50%.

Исследование DESTINY-Lung04 (NCT05048797) фазы III оценивает T-DXd в первой линии по сравнению со стандартной терапией у пациентов с HER2 exon 19 или 20-мутантным, нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ.

Пока эти исследования не меняют стандартный подход к первой линии лечения, что делает особенно важным выявление HER2 IHC 3+ заболевания, чтобы использовать эту опцию, когда она станет уместной позже в ходе лечения.

Гиперэкспрессия HER2 добавляет ещё один уровень к прецизионной медицине при НМРЛ. Уже сейчас есть практическое послание: комплексная биомаркерная оценка НМРЛ всё больше требует от нас мыслить шире, чем только геномные альтерации. Для пациентов с опухолями HER2 IHC 3+ выявление этой экспрессии может раскрыть значимую терапевтическую возможность.

Реализация этого требует адекватной ткани, продуманных патологических рабочих процессов и тесной мультидисциплинарной коммуникации. Предстоит ещё многое узнать об оптимальной последовательности, резистентности и эволюции экспрессии, но уже сегодня можно действовать на основе имеющихся данных.