Ассоциированные с опухолью фибробласты (CAF) играют ключевую роль в развитии злокачественных новообразований. Данное исследование демонстрирует, что лактилирование гистонов в CAF представляет собой новый механизм прогрессии колоректального рака через ремоделирование внеклеточного матрикса и подавление иммунного ответа.

Метаболомический анализ и секвенирование РНК одиночных клеток выявили усиленный гликолиз, повышенные уровни внутриклеточного лактата и лактилирование гистонов в CAF по сравнению с нормальными фибробластами. Повышенное лактилирование гистона H3 по лизину 18 (H3K18la) в CAF способствовало:

• Переходу CAF в миофибробластические CAF (myCAF)
• Увеличению отложения коллагена
• Усилению роста органоидов

Кондиционный нокаут лактатдегидрогеназы A (Ldha), специфичный для фибробластов, в мышиной модели снизил туморогенез и прогрессию колоректального рака in vivo.

TGF-β, происходящий из раковых клеток, ускорял метаболическое репрограммирование и лактилирование гистонов в CAF. NPM1, функционирующий как кофактор P300, усиливал уровень H3K18la промотора ROCK1 и активировал транскрипцию ROCK1. Сигнальный путь RhoA/ROCK1/MLC2/MRTF-A и ремоделирование внеклеточного матрикса оказались необходимыми для опухоль-стимулирующего эффекта лактилирования гистонов CAF при колоректальном раке.

Лактилирование гистонов CAF ограничивало инфильтрацию CD8+ T-клеток и усиливало истощение CD8+ T-клеток через ремоделирование внеклеточного матрикса. Стирипентол, клинический препарат, нацеленный на лактилирование, усиливал эффективность иммунотерапии в моделях колоректального рака.

Исследование подчеркивает потенциал таргетирования лактилирования гистонов CAF как терапевтической стратегии при колоректальном раке. Данный подход может преодолеть ограничения существующих терапий, направленных на цитокины, учитывая выраженную гетерогенность CAF в секреции цитокинов и межклеточной коммуникации.