Истощение Т-клеток в опухолевом микроокружении остаётся основным барьером для эффективной иммунотерапии рака, однако эпигенетические механизмы, сохраняющие функциональные состояния опухоль-инфильтрирующих Т-клеток, изучены недостаточно. С использованием CRISPR-скрининга in vivo идентифицирован heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (hnRNPA2B1) как регулятор функциональной активности CD8+ Т-клеток.

Транскриптомный анализ когорт онкологических пациентов показал, что hnRNPA2B1 преимущественно обогащён в пролиферативной субпопуляции промежуточно истощённых Т-клеток, ассоциированной с благоприятными клиническими исходами. Генетическая делеция hnRNPA2B1 в CD8+ Т-клетках ускоряет терминальное истощение, нарушает противоопухолевый иммунитет и снижает ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.

Механистически hnRNPA2B1 формирует ядерные пункты (nuclear puncta) и стабилизирует РНК, участвующие в организации хроматина, тем самым поддерживая доступность хроматина, которая сдерживает программы истощения и сохраняет пролиферативный и цитотоксический потенциал Т-клеток.

Полученные данные устанавливают hnRNPA2B1 как РНК-опосредованный эпигенетический регулятор, поддерживающий функциональные состояния истощённых Т-клеток в опухолях, открывая потенциальные пути для усиления эффективности противоопухолевой иммунотерапии.