Общепринятая парадигма онколитической виротерапии предполагает, что уничтожение опухолевых клеток онколитическим вирусом (OV) приводит к активации противоопухолевых CD8+ T-клеток. Однако это не учитывает влияние высокоиммунодоминантного противовирусного ответа на субдоминантный противоопухолевый ответ, особенно в контексте естественно низкой аффинности опухолевых антигенов к соответствующим Т-клеточным рецепторам.

Исследователи изучили взаимодействие между двумя типами иммунного ответа на моделях опухолей B16 и MC38, экспрессирующих овальбумин (OVA). Вопреки принятой парадигме, воспалительный вирус везикулярного стоматита (VSV) не смог индуцировать экспансию OVA-специфических Т-клеток in vivo, если не был вооружен опухолево-ассоциированным антигеном (TAA).

Более того, лечение контрольным VSV привело к аблации противоопухолевых Т-клеток и сдвигу в сторону дисфункционального состояния, что определялось по повышенной экспрессии маркеров LAG3 и CD39 и коррелировало с более низкими показателями выживаемости.

Комбинация с блокадой иммунных контрольных точек (anti-PD-1) значительно улучшала выживаемость только когда VSV экспрессировал TAA. VSV, экспрессирующий варианты измененных пептидных лигандов (APL) опухолевых антигенов, которые избегают механизмов центральной толерантности, расширял популяцию near-self антиген-специфических Т-клеток, способных к перекрестному реагированию с толеризованными опухолевыми антигенами.

Это создавало противоопухолевую эффекторную популяцию, способную к пролиферации в присутствии мощного противовирусного ответа. В совокупности полученные данные предлагают рациональный подход к дизайну онколитических вирусов, который сохраняет острый противоопухолевый эффект, обеспечиваемый противовирусными врожденными и Т-клеточными ответами, одновременно способствуя индукции опухоль-специфических Т-клеток.

Исследование демонстрирует критическую важность учета конкуренции между противовирусным и противоопухолевым иммунными ответами при разработке онколитической виротерапии и обосновывает необходимость вооружения вирусов модифицированными опухолевыми антигенами для преодоления иммунологической толерантности.