Исследование характеризует пространственную гетерогенность микроокружения опухоли (TME) при колоректальном раке (КРР) с микросателлитной стабильностью (MSS) и нестабильностью (MSI). MSI-опухоли чувствительны к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, в то время как MSS-опухоли в значительной степени резистентны. Понимание пространственных различий TME между этими подтипами критично для улучшения эффективности иммунотерапии.
Авторы создали интегрированный атлас одноклеточной и пространственной транскриптомики MSS и MSI КРР на независимых когортах и платформах. Пространственное картирование выявило субтип-специфичные микроокружения границы опухоли, связанные с различными состояниями злокачественного эпителия.
При MSS опухолевые клетки в состоянии полного эпителиально-мезенхимального перехода (EMT-II подтип) были обогащены вблизи границы опухоли. Напротив, при MSI опухолевые клетки с метаболически активными EMT-программами (EMT-III подтип) и интерфероновыми состояниями были обогащены и демонстрировали более дисперсное распределение.
Сеть взаимодействий, специфичная для границы опухоли и селективно обогащенная при MSS, характеризовалась накоплением глиально-подобных и tip-подобных клеток вокруг границы опухоли, которые преимущественно колокализовались с опухолевыми клетками в состоянии EMT-II. Эта сеть была связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и мезенхимальными состояниями злокачественных клеток.
Исследователи разработали кросс-платформенный классификатор TiGELR — машинно-обученную сигнатуру лиганд-рецепторных взаимодействий tip-клеток, глиальных клеток и опухолевых клеток EMT-II. TiGELR точно различал MSS от MSI и стратифицировал исходы иммунотерапии.
Исследование характеризует пространственную гетерогенность опухолевых состояний и программ микроокружения при КРР и предоставляет трансляционную основу для улучшенной стратификации пациентов и руководства по применению иммунотерапии. Идентификация специфической глиально-tip-клеточной ниши при MSS КРР может объяснять механизмы резистентности к ингибиторам контрольных точек и открывает потенциальные терапевтические мишени для преодоления этой резистентности.