Данные первичного анализа рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы HER2CLIMB-02 демонстрируют, что у пациентов с HER2-позитивным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксан, комбинация тукатиниба и трастузумаб эмтанзина (T-DM1) привела к статистически значимому снижению риска прогрессирования заболевания или смерти. Улучшение PFS составило 2,1 месяца по сравнению с плацебо плюс T-DM1. Преимущество в PFS последовательно наблюдалось во всех предварительно определённых подгруппах, включая пациентов с метастазами в головной мозг.

При первом промежуточном анализе данные по общей выживаемости (OS) были незрелыми, и начальные результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за незрелости данных и высокой степени цензурирования. Требуется более длительное наблюдение, отмечают д-р Virginia Borges из отделения медицинской онкологии Онкологического центра Университета Колорадо (Aurora, CO, США) и коллеги, опубликовавшие результаты 17 ноября 2025 года в журнале Annals of Oncology.

HER2-направленная терапия привела к значительному увеличению выживаемости при HER2-позитивном раке молочной железы как на ранних стадиях, так и при метастатической болезни. Несмотря на разработку и одобрение множества HER2-направленных препаратов для метастатического рака молочной железы, у большинства пациентов развивается резистентность. Одновременное воздействие на HER2 как внутриклеточными, так и внеклеточными агентами может улучшить исходы при HER2-позитивном метастатическом раке молочной железы.

Авторы отмечают, что хотя HER2-направленная терапия улучшила контроль системного заболевания, до половины всех пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы развивают метастазы в головной мозг. Метастатический рак молочной железы с поражением головного мозга ассоциирован с худшим прогнозом и высокой заболеваемостью вследствие неврологической токсичности или осложнений хирургической резекции, радиохирургии и/или облучения всего головного мозга. Несмотря на неудовлетворённую потребность в этой популяции, пациенты с метастазами в головной мозг, особенно с активными метастазами, часто исключаются из клинических исследований.

Тукатиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназы (TKI), высокоселективный в отношении HER2. В исследовании HER2CLIMB добавление тукатиниба к трастузумабу и капецитабину привело к улучшению PFS и OS у пациентов с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, включая пациентов с метастазами в головной мозг, по сравнению с комбинацией трастузумаба и капецитабина. Эти результаты привели к регуляторному одобрению тукатиниба в комбинации с трастузумабом и капецитабином для ранее леченного HER2-позитивного местно-распространённого или метастатического рака молочной железы.

T-DM1 — HER2-направленный конъюгат антитело-лекарство, также одобренный для лечения пациентов с ранее леченным HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, который продемонстрировал внутричерепную активность и эффективность в исследованиях TH3RESA и KAMILLA. Доклинические данные на моделях рака молочной железы демонстрируют, что комбинация тукатиниба с T-DM1 усиливает противоопухолевую активность по сравнению с монотерапией каждым агентом. В исследовании фазы Ib комбинация тукатиниба и T-DM1 показала обнадёживающую противоопухолевую активность, включая внутричерепные ответы, и управляемую токсичность у пациентов с интенсивно предлеченным HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы.

На основании этих результатов было разработано исследование HER2CLIMB-02 для оценки эффективности и безопасности тукатиниба в комбинации с T-DM1 у пациентов с HER2-позитивным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, заболевание которых прогрессировало после введения трастузумаба и таксана в любом режиме. Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения T-DM1 (3,6 мг/кг внутривенно каждые 21 день) в комбинации либо с тукатинибом (300 мг перорально два раза в день) — экспериментальная группа, либо с плацебо (перорально два раза в день) — контрольная группа.

Всего было рандомизировано 463 пациента. После медианы наблюдения 24,4 месяца медиана PFS составила 9,5 месяцев в группе тукатиниба и 7,4 месяцев в контрольной группе (отношение рисков [HR] 0,76, 95% доверительный интервал [CI] 0,61–0,95; p = 0,0163). Преимущество в PFS наблюдалось во всех предварительно определённых подгруппах, включая пациентов с метастазами в головной мозг.

Результаты промежуточного анализа OS были незрелыми. Медиана OS не была достигнута в группе тукатиниба и составила 38,0 месяцев в контрольной группе (HR 1,23, 95% CI 0,87–1,74).

Частота нежелательных явлений, связанных с лечением (TEAEs), приведших к отмене любого препарата, и нежелательных явлений степени ≥3 была выше в группе тукатиниба, чем в контрольной группе: 22,1% против 11,6% и 68,8% против 41,2% соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями степени ≥3 в группе тукатиниба были повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы — 16,5% против 2,6% для обоих показателей в контрольной группе.

Авторы комментируют, что HER2CLIMB-02 не допускало включение тукатиниба или трастузумаб дерукстекана (T-DXd) в качестве предшествующей терапии, поскольку оба препарата получили глобальное одобрение уже после начала этого исследования. В исследовании DESTINY-Breast03 T-DXd продемонстрировал значительное преимущество в PFS и OS у пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железа по сравнению с монотерапией T-DM1 во второй и последующих линиях, и T-DXd с тех пор заменил T-DM1 в качестве стандарта лечения во второй линии.

Однако монотерапия T-DM1 остаётся жизнеспособным вариантом для пациентов с HER2-позитивным местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы в третьей и последующих линиях. Во второй и последующих линиях тукатиниб в комбинации с T-DM1 может стать будущим вариантом лечения для пациентов, которые не подходят, имеют проблемы с безопасностью или не имеют доступа к T-DXd.

Данные HER2CLIMB-02 дополняют существующие доказательства эффективности тукатиниба и T-DM1 для пациентов с метастазами в головной мозг, и комбинированное лечение может представлять собой жизнеспособный вариант для этой уязвимой популяции. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, которые собираются в ходе этого исследования, также будут важны для оценки того, является ли тукатиниб плюс T-DM1 жизнеспособным режимом.

Важно отметить, что данные этого исследования не демонстрируют эффективность для пациентов, ранее получавших TKI, поскольку такие пациенты были исключены из HER2CLIMB-02. Однако недавнее обсервационное исследование показало, что пациенты, включая пациентов с метастазами в головной мозг, могут получить пользу от последовательного использования тукатиниба и других режимов на основе TKI. Учитывая быстро развивающийся ландшафт лечения, будущие исследования будут необходимы для определения оптимальной последовательности лечения пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы.

Результаты были ранее представлены на Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (5–9 декабря 2023 г.; San Antonio, TX, США).

Исследование финансировалось компанией Seagen Inc., которая была приобретена Pfizer Inc в декабре 2023 года, в сотрудничестве с Merck Sharp & Dohme LLC, дочерней компанией Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ, США). F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland, предоставила T-DM1 для исследования.