Циклин-зависимые киназы (CDK) 12 и 13 фосфорилируют РНК-полимеразу II, обеспечивая транскрипционную элонгацию. В солидных опухолях потеря CDK12 способствует прогрессированию через индукцию конфликта репликации-транскрипции и геномной нестабильности. Однако исследователи обнаружили гиперэкспрессию CDK12 и CDK13 в ~5% образцов колоректального рака (КРР), что предполагает их роль в выживании раковых клеток.

Исследователи провели скрининг ингибиторов CDK12 и CDK12/13 на множественных линиях раковых клеток и пациент-специфичных органоидах (PDO) из различных солидных опухолей, продемонстрировав выраженную активность в PDO колоректального рака. С помощью siRNA-опосредованного нокдауна был идентифицирован CDK13 как потенциальный механизм резистентности к CDK12-специфичному ингибированию.

Ингибирование CDK12/13 приводило к снижению уровня длинных транскриптов BRCA1, делая клетки чувствительными к комбинированной терапии с ингибиторами PARP.

Исследователи изучили эффективность CT7439 — нового ингибитора CDK12/13 и деградера циклина K. Препарат продемонстрировал цитотоксичность в низком наномолярном диапазоне, снижал экспрессию BRCA1 и индуцировал повреждение ДНК. Полученные данные поддерживают дальнейшее клиническое развитие ингибирования CDK12/13 при колоректальном раке.