CAR-T и CAR-NK клеточная терапия революционизировала лечение гематологических злокачественных новообразований, однако их эффективность в солидных опухолях остаётся низкой. Исследование выявило стромально-ассоциированный метаболический механизм, при котором cancer-associated fibroblasts (CAFs) и макрофагальные популяции в опухолях желудочно-кишечного тракта способствуют потере CAR через 27-гидроксихолестерол (27HC), производный CYP27A1.
27HC вызывал истощение мембранного холестерина, дестабилизируя липидные рафты и способствуя высвобождению полноразмерного CAR во фракциях, обогащённых ARF6+CD81+ микровезикулами. NK92 клетки, хронически подвергавшиеся сублетальным дозам 27HC, адаптировались к этому стрессу через сигнальный каскад AKT-FOXO1-рецептор инсулина (INSR), восстанавливающий биосинтез холестерина.
Используя этот механизм, были созданы «метаболически армированные» CAR-NK92 и первичные CAR-T клетки с гиперэкспрессией INSR. Эти клетки стабилизировали липидные рафты, сохраняли экспрессию CAR и демонстрировали улучшенную противоопухолевую активность в пациент-производных органоидах, прецизионных срезах опухолей и ксенографтах.
Результаты идентифицируют стромально-опосредованный метаболический путь иммунного ускользания в опухолях желудочно-кишечного тракта и предлагают потенциальную стратегию усиления CAR-клеточной терапии в солидных опухолях.