Аберрантная эпигенетическая регуляция — ключевой драйвер туморогенеза, и обратимость эпигенетических модификаций определяет их потенциал как терапевтических мишеней. Эпигенетические факторы функционируют контекст-зависимо, что требует изучения их динамических и комплексных ролей. Авторы выявили сложную регуляцию развития опухоли и пластичности семейством гистоновых деметилаз KDM6 (H3K27me3) при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC) — заболевании с устойчиво высокой смертностью и ограниченными опциями лечения.

Временное разрешение KRAS-индуцированного развития опухоли выявило переключение KDM6B от опухолесупрессорной к онкогенной функции, что коррелирует с агрессивностью опухоли у грызунов и пациентов. Онкогенные функции опосредованы регуляцией сигнального пути NOTCH — известного промотора туморогенеза PDAC.

Одновременная элиминация KDM6A и KDM6B привела к глубоким фенотипическим изменениям, напоминающим саркоматоидные карциномы — редкий, плохо охарактеризованный подтип PDAC человека. Эти опухоли демонстрировали изменённые онкогенные сети, включая сигнальные пути NOTCH и JNK, что может поддержать разработку терапий, адаптированных к молекулярным подтипам.

Учитывая критические и различные активности гистоновых деметилаз KDM6 в развитии PDAC, таргетирование их активности может быть полезным в правильном клеточном и временном контексте.