Все одобренные таргетные препараты для лечения ROS1-позитивного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) являются ингибиторами I типа. Эти ИТК могут индуцировать резистентность, преодолимую путем ингибирования II типа. Кабозантиниб — ингибитор ROS1/MET II типа с доклинической активностью против on-target мутаций резистентности ROS1 и альтераций MET.
Одноцентровое открытое исследование II фазы (NCT01639508) включило пациентов с предлеченным ROS1-позитивным НМРЛ. Первичная конечная точка — общий объективный ответ (ORR). Вторичные конечные точки — выживаемость без прогрессирования (PFS), общая выживаемость (OS) и безопасность. Представлены результаты первой фазы дизайна Симона.
Включено 7 пациентов, ранее получавших ингибиторы ROS1 (кризотиниб, энтректиниб, репотректиниб, зидесамтиниб). ORR составил 43% (95% ДИ 10–81,5%). Наилучший ответ — частичный ответ (ЧО) -92% у пациента с мутацией ROS1 D2033N. Два дополнительных ЧО достигнуты, один (-49%) при ROS1 G2032R/L2086F.
Медиана PFS составила 4,5 месяца (95% ДИ 4–НД), медиана длительности ответа — 8,0 месяца (3–13), медиана OS — 11 месяцев (95% ДИ 6–НД).
Механизмы резистентности к кабозантинибу выявлены у двух пациентов: гиперэкспрессия MET и мутация MET D1228N.
Наиболее частые связанные с лечением нежелательные явления (НЯ): усталость, тошнота, артериальная гипертензия. НЯ 3-й степени отмечены у 57% пациентов, преимущественно ладонно-подошвенная эритродизестезия и транзаминитис. Всем пациентам потребовалось снижение дозы.
Кабозантиниб продемонстрировал ответы у предлеченных пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ, даже при наличии мультирезистентных мутаций, подчеркивая потенциальную пользу терапии ингибиторами ROS1 II типа.