Новое исследование, опубликованное в Cancer Research, раскрывает механизмы иммунного ускользания при раке желудка и предлагает стратегию преодоления резистентности к иммунотерапии. Ученые идентифицировали KDM5B как центральный регулятор эпигенетико-метаболической оси, координирующей подавление противоопухолевого иммунитета.
Исследование показало, что гиперэкспрессия KDM5B коррелирует с неблагоприятным прогнозом и сниженной инфильтрацией CD8+ T-лимфоцитов в опухолевой ткани. Механистически KDM5B подавляет NLRP3-зависимый пироптоз через деметилирование H3K4me3 и ингибирует JAK1-STAT1/3-опосредованную продукцию хемокинов, что приводит к формированию иммуносупрессивного микроокружения.
Особое значение имеет выявленная петля положительной обратной связи лактат-KDM5B, где KDM5B стимулирует продукцию лактата, а лактилирование по остатку K868 усиливает активность самого KDM5B, создавая самоподдерживающийся цикл иммуносупрессии.
Исследователи продемонстрировали, что двойное таргетирование KDM5B и гликолиза позволяет преодолеть резистентность к анти-PD-L1 терапии. Это открывает перспективы для разработки комбинированных подходов в иммунотерапии рака желудка.
Полученные данные позиционируют KDM5B как центральный узел интеграции эпигенетического перепрограммирования, метаболической перестройки и иммуносупрессии, что делает его привлекательной терапевтической мишенью для восстановления эффективности иммунотерапии при раке желудка.