Метаболическое перепрограммирование — одна из ключевых характеристик злокачественных опухолей, где аномально усиленный гликолиз, обусловленный эффектом Варбурга, составляет критический аспект метаболического ремоделирования опухоли. LDHA аномально высоко экспрессируется в различных опухолях, и её уровень экспрессии тесно связан со злокачественностью. Высокая экспрессия LDHA не ограничивается общим повышением, но также демонстрирует пространственную гетерогенность: в высокоинвазивных краевых зонах опухоли экспрессия LDHA значительно выше, чем в низкоинвазивных областях.

LDHA поддерживает высокий гликолитический поток, катализируя превращение пирувата в лактат с одновременной регенерацией NAD+, быстро производя ATP для обеспечения энергетических потребностей быстрой пролиферации опухолевых клеток. Лактат, продуцируемый через высокий гликолитический поток, может захватываться ассоциированными с раком фибробластами (CAF) через MCT1 и поступать в цикл трикарбоновых кислот, стимулируя пролиферацию CAF.

Уровни экспрессии LDHA положительно и значимо коррелируют с внутриклеточными концентрациями лактата, а лактат, как прямой субстрат для модификаций гистонов лактилированием, напрямую регулирует уровни гистонового лактилирования изменениями своей концентрации. Лактат действует как альтернативный энергетический субстрат, обеспечивая топливо для оксидативных опухолевых клеток или опухоль-ассоциированных стромальных клеток через MCT1/4-опосредованный лактатный челнок, формируя сеть метаболического симбиоза.

Закисление опухолевого микроокружения напрямую подавляет функцию T-клеток, способствуя дифференцировке T-клеток в регуляторные T-клетки, усиливая экспрессию ингибиторных рецепторов на поверхности T-клеток, индуцируя их истощение, и нарушая формирование T-клеток памяти. Оно также способствует поляризации макрофагов от провоспалительного типа M1 к иммуносупрессивному типу M2, усиливая их функции в стимуляции роста опухоли, ангиогенеза и ремоделирования тканей.

В настоящее время ингибиторы LDHA (например, FX-11 и GSK2837808A) и ингибиторы MCT1 (например, AZD3965) показали доклинический потенциал в подавлении роста опухоли, обращении иммуносупрессии и сенсибилизации к традиционной терапии. Некоторые из этих препаратов уже вступили в ранние стадии клинических испытаний. Однако эта стратегия все еще сталкивается с вызовами, включая усиленную метаболическую пластичность опухоли, специфическую токсичность и отсутствие предиктивных биомаркеров. Будущие исследования должны сосредоточиться на оптимизации стратегий комбинированной терапии, выяснении механизмов метаболической адаптации и прецизионном отборе пациентов, продвигая таким образом новые терапевтические подходы на основе вмешательства в лактатный метаболизм к клинической трансляции.