Иммунные чекпойнт-ингибиторы революционизировали лечение рака, однако их эффективность в основном ограничивается таргетированием CTLA-4 и PD-(L)1. TNFR2 был идентифицирован как перспективная мишень, но дальнейшая разработка терапии требует лучшего понимания того, следует ли использовать агонисты или блокаторы, и способствуют ли взаимодействия с FcγR эффективности лечения.
В данном исследовании были созданы два различных типа антител к TNFR2: лиганд-блокирующие антитела, взаимодействующие с FcγR, и агонистические антитела, не блокирующие лиганды. Эффективность антител оценивалась на множественных сингенных мышиных моделях опухолей, включая комбинацию с антителами к PD-1.
Лиганд-блокирующие антитела продемонстрировали способность истощать интратуморальные регуляторные Т-клетки (Treg) и перепрограммировать миелоидный компартмент, направляя моноциты к траектории провоспалительных макрофагов и дендритных клеток. Интересно, что этот эффект зависел как от ингибирующих, так и от активирующих FcγR, отражая одновременное действие на Tregs и миелоидные клетки.
Агонистические антитела, в отличие от блокирующих, напрямую костимулировали Т- и NK-клетки, частично через FcγR-независимые механизмы. Оба типа антител сходились на активации опухоль-специфических CD8+ Т-клеток, опосредующих отторжение опухоли.
Оба типа антител показали мощную противоопухолевую эффективность в различных моделях и эффективно комбинировались с терапией анти-PD-1. В настоящее время проводится клиническая оценка как лиганд-блокирующих (BI-1808), так и агонистических (BI-1910) антител к TNFR2.
Идентификация и механистическая характеристика двух функционально различных антител, таргетирующих TNFR2, подчеркивает важные факторы для успешного использования этой мишени в противоопухолевой иммунотерапии. Понимание различных механизмов действия может способствовать оптимизации терапевтических подходов и выбору наиболее подходящего типа антител для конкретных клинических ситуаций.