Исследование NeoTRIPaPDL1 продемонстрировало возможности продольного транскриптомного профилирования для выявления предикторов ответа на неоадъювантную химиоиммунотерапию при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ). Анализ показал динамическое ремоделирование опухоли и микроокружения в процессе лечения, при этом базальные характеристики опухоли и раннее лечение-индуцированное иммунное ремоделирование предоставляют комплементарную информацию для прогнозирования ответа.

В рандомизированном исследовании III фазы NeoTRIPaPDL1 приняли участие 280 пациенток с ТНРМЖ высокого риска. Участницы получали неоадъювантную терапию карбоплатином плюс nab-паклитаксел (ХТ, n = 142) или тот же режим с atezolizumab (ХТ/А, n = 138).

Биопсии опухоли забирались на базальном этапе и в первый день второго цикла (D1C2). Проводилось продольное RNA-секвенирование для оценки сигнатур генов пролиферации, иммунного ответа и ферроптоза. Ассоциации с полным патологическим ответом (pCR) оценивались с использованием одномерной логистической регрессии и многомерных моделей XGBoost.

На базальном этапе в группе ХТ/А более высокие показатели пролиферации и более низкие стромальные и метаболические программы ассоциировались с повышенной частотой pCR. Отсутствие опухолевых клеток в ранних биопсиях на лечении являлось сильным предиктором хирургического pCR в обеих группах лечения.

Сравнение образцов на лечении с базальными показало снижение пролиферации и увеличение иммунных и стромальных сигнатур. Эти изменения были более выраженными в опухолях, достигших pCR, особенно у пациенток, получавших химиоиммунотерапию.

Анализы иммунной деконволюции подтвердили динамическое ремоделирование опухолевого микроокружения во время лечения, с обогащением популяций иммунных клеток, связанным с ответом, и снижением фракций опухолевого эпителия.

Хотя несколько метаболических сигнатур были связаны с исходом на базальном этапе, большинство из них потеряли прогностическую ценность на лечении, где иммунные программы стали доминирующими коррелятами ответа. Исследовательские многомерные анализы предполагают комплементарный вклад цитотоксической иммунной активности на лечении и метаболизма железа в формирование ответа на химиоиммунотерапию.

Раннее исчезновение опухоли в биопсиях на лечении представляет собой сильный суррогатный маркер pCR и поддерживает исследование адаптированных к ответу неоадъювантных стратегий. Результаты открывают перспективы для персонализации терапии ТНРМЖ на основе молекулярного профилирования.