Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки (SI-NETs) характеризуются низкой мутационной нагрузкой и ограниченным числом рекуррентных драйверных мутаций, что предполагает вклад других механизмов в опухолевое развитие. Одно из наиболее частых геномных событий при SI-NETs — потеря гетерозиготности по хромосоме 18 (chr18del), определяющая главный молекулярный подтип. Однако эпигенетические последствия этого события оставались малоизученными.
Исследователи применили полногеномное секвенирование длинных ридов (long-read whole-genome sequencing) для характеристики паттернов метилирования ДНК в двенадцати первичных опухолях. Нативная детекция метилирования и профилирование числа копий позволили стратифицировать опухоли по статусу хромосомы 18 и напрямую сравнить эпигенетические состояния между chr18del и диплоидными опухолями.
Опухоли с chr18del демонстрировали распространённое гипометилирование по сравнению с диплоидными опухолями, в то время как сама хромосома 18 показала пространственно структурированные региональные различия метилирования, включая локализованные участки повышенного метилирования. Кросс-платформенная валидация на независимой когорте Illumina EPIC подтвердила направление и распределение многих событий метилирования.
Интеграция с соответствующим транскриптомным датасетом выявила, что подгруппа изменений метилирования ассоциирована с дифференциальной экспрессией генов, что согласуется с установленными моделями промоторного и генного метилирования. Функциональная категоризация этих состояний метилирования раскрыла регуляторные паттерны, связанные с нейрональным сигналингом, внутриклеточными сигнальными каскадами и взаимодействиями с внеклеточным матриксом.
Полученные данные подтверждают связь между статусом хромосомы 18 и широкими различиями метилирования, выходящими за пределы поражённой хромосомы и связанными с транскрипционными программами, релевантными для биологии нейроэндокринных опухолей. Это открывает новые перспективы для понимания молекулярных механизмов развития SI-NETs в условиях низкой мутационной нагрузки и может иметь значение для разработки эпигенетически-ориентированных терапевтических подходов.