Исследование крупнейшего на сегодняшний день клинически секвенированного когорта сарком выявило, что микросателлитная нестабильность высокого уровня (MSI-H) встречается менее чем в 1% сарком, но имеет важное клиническое значение для определенных гистологических подтипов. Анализ 5992 сарком от 5162 пациентов показал наличие MSI-H в 41 случае (0,7%), что открывает новые возможности для персонализированной иммунотерапии.

Статус микросателлитной нестабильности был оценен в 6449 костных и мягкотканных опухолях, включая 5992 саркомы от 5162 пациентов, с использованием таргетного секвенирования нового поколения и валидированных биоинформатических алгоритмов. Исследование представляет собой наиболее масштабный анализ MSI в саркомах на сегодняшний день.

Из 41 MSI-H саркомы 31 была мягкотканной и 10 — костной. Все опухоли демонстрировали сложные геномные профили, за исключением одной саркомы Юинга. Плеоморфные саркомы преобладали, в основном недифференцированная плеоморфная саркома и плеоморфная рабдомиосаркома (PRMS), за которыми следовали радиационно-ассоциированные саркомы.

Анализ по подтипам выявил наивысшие частоты MSI-H в:

• PRMS: 4/11 случаев (36%)
• Радиационно-ассоциированных саркомах: 6/24 случаев (25%)

Мутационная нагрузка опухоли в MSI-H саркомах была выше, чем в микросателлитно-стабильных саркомах, но ниже, чем в MSI-H карциномах. Мутационные сигнатуры дефицита системы репарации неспаренных оснований (MMR) были сопоставимы с другими MSI-H опухолями.

Первичным механизмом была соматическая альтерация MMR генов (62%), чаще всего затрагивающая MLH1. В случаях, ассоциированных с синдромом Линча, преобладали мутации MSH2 и MLH1. Частыми соматическими коальтерациями были TP53 (83%) и NF1 (51%).

Среди 11 пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), 3 достигли длительной клинической пользы продолжительностью более 6 месяцев. Экспрессия PD-L1 была выше у респондеров, тогда как альтерации в генах иммуномодуляторов наблюдались у некоторых нон-респондеров.

Микросателлитная нестабильность редка в саркомах (<1%), но обогащена в плеоморфных саркомах, особенно PRMS, и радиационно-ассоциированных саркомах. Универсальный MMR-скрининг этих подтипов может выявить кандидатов для ICI и обнаружить лежащий в основе синдром Линча, хотя ответы остаются гетерогенными и требуют дальнейших исследований.

Результаты исследования подчеркивают важность молекулярного профилирования сарком для выявления редких, но клинически значимых биомаркеров, которые могут определять терапевтические возможности в эпоху персонализированной онкологии.