Внутриопухолевая гетерогенность (ITH) рассматривается как один из механизмов эволюции опухоли и развития резистентности к терапии, однако её биологическое и клиническое значение при локализованном плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ) остаётся недостаточно изученным. В проспективном исследовании SCANDARE проведён комплексный анализ 87 пациентов с резектабельным ПРГШ, получивших хирургическое лечение.

У каждого пациента выполнен забор от двух до пяти пространственно различных регионов опухоли с последующей патоморфологической оценкой, таргетным ДНК-секвенированием и bulk RNA-секвенированием. Геномная гетерогенность (gITH) количественно оценивалась с использованием клональной деконволюции и индексов разнообразия Шеннона, тогда как транскрипционная гетерогенность (tITH) анализировалась через метрику внутриопухолевого экспрессионного расстояния. Ассоциации между ITH, молекулярными характеристиками, составом микроокружения опухоли и клиническими исходами исследовались с применением многофакторных статистических моделей.

Патоморфологическая пространственная гетерогенность продемонстрировала ограниченную прогностическую ценность. Геномная гетерогенность оказалась распространённым явлением: 37% опухолей демонстрировали регионально гетерогенные патогенные варианты, включая пространственно вариабельные потенциально клинически значимые альтерации у 10% пациентов.

В исходной многофакторной модели Кокса более высокая gITH ассоциировалась с укороченной безрецидивной выживаемостью. Однако после Ridge-регуляризованного моделирования и внутренней bootstrap-валидации размер эффекта был аттенуирован [скорректированное отношение рисков 1.42, 95% доверительный интервал (CI) 0.91-2.75]. Общая модель сохранила умеренную дискриминационную способность (скорректированный на оптимизм C-индекс 0.69, 95% CI 0.59-0.79).

Геномная гетерогенность ассоциировалась с клеточностью опухоли, сниженной расчётной инфильтрацией эндотелиальных клеток и альтерациями в генах KMT2C и PIK3CA.

Транскрипционная гетерогенность различалась в зависимости от статуса вируса папилломы человека (ВПЧ): ВПЧ-позитивные опухоли характеризовались более низкой tITH. Транскрипционная гетерогенность была ассоциирована с различными биологическими путями и геномными альтерациями. Примечательно, что геномная и транскрипционная гетерогенность не коррелировали между собой, что указывает на их независимость как биологических феноменов.

Данное проспективное мультирегиональное исследование предоставляет комплексную характеристику геномной и транскрипционной гетерогенности при локализованном ПРГШ. Результаты подчёркивают существенное пространственное молекулярное разнообразие в первичных опухолях и указывают на потенциальные ассоциации между гетерогенностью, биологией опухоли и клиническими исходами, требующие валидации в независимых когортах. Выявление потенциально клинически значимых альтераций с пространственной вариабельностью у 10% пациентов может иметь значение для стратегий биопсии и персонализации терапии при ПРГШ.