Карцинома желчного пузыря (КЖП) представляет собой высокоагрессивное злокачественное новообразование с крайне неблагоприятным прогнозом и ограниченными терапевтическими возможностями. Новое исследование выявило критическую роль N6-метиладенозина (m6A) — наиболее распространенной посттранскрипционной модификации эукариотической мРНК — в регуляции опухолевого прогрессирования.
Скрининг siRNA-библиотеки, направленной против YTH-доменных ридерных белков, позволил идентифицировать YTH domain-containing family protein 2 (YTHDF2) как ключевой фактор злокачественного фенотипа клеток КЖП. YTHDF2 продемонстрировал аберрантную гиперэкспрессию в тканях КЖП и выступал в качестве независимого предиктора неблагоприятного прогноза.
Генетическое подавление YTHDF2 значительно снижало как пролиферативный потенциал, так и метастатические способности клеток КЖП в экспериментах in vitro и in vivo.
Механистически транскрипция YTHDF2 регулируется через P300 гистон-ацетилтрансферазу посредством H3K27ac-модификации. YTHDF2 способствует деградации мРНК, связываясь с m6A-модифицированными участками в транскрипте, кодирующем супрессор метастазирования non-metastatic protein 1 (NME1). Таким образом происходит подавление экспрессии NME1 и ускорение злокачественного прогрессирования КЖП.
Комбинированное лечение ингибитором P300 C646 и ингибитором m6A-модификации STM2457 продемонстрировало синергический эффект в подавлении YTHDF2-опосредованной малигнизации КЖП.
Полученные результаты устанавливают ось P300-YTHDF2-m6A-NME1 в качестве критического драйвера прогрессирования КЖП и указывают на то, что комбинированная терапия C646 и STM2457 представляет собой новую и перспективную терапевтическую стратегию для лечения рака желчного пузыря.