Нейроэндокринная дифференцировка (НЭД) известна как механизм линейной пластичности и резистентности к терапии при раке предстательной железы и лёгкого. Данное исследование идентифицирует НЭД как путь ускользания от лечения при раке молочной железы: нейроэндокринные признаки появились или усилились в 22% прогрессирующих случаев, преимущественно, но не исключительно, при HER2-позитивном подтипе.

Используя пациент-производные эпителиальные/нейроэндокринные органоидные и ксенографтные модели, авторы картировали эпигенетическую и транскрипционную дивергенцию между эпителиальным и нейроэндокринным состояниями, возникающими из общего мутационного фона, и определили сигнатуру нейроэндокринного рака молочной железы. НЭД включает эпигенетическое сайленсирование EpCAM и амплифицированного HER2, в то время как NEUROD1 функционирует как мастер-регулятор транскрипции нейроэндокринной судьбы.

NCAM-позитивные предполагаемые циркулирующие опухолевые клетки были обнаружены у пациентов, у которых EpCAM-основанная детекция оказалась неэффективной. Нейроэндокринные опухолевые клетки демонстрируют зависимость от FGFR1, ассоциированную с взаимодействием NCAM–FGFR1 и мезенхимальным сплайсингом FGFR1. Эти находки устанавливают НЭД как механизм ускользания от HER2-таргетной терапии при раке молочной железы с последствиями для мониторинга заболевания и терапевтических интервенций.