Новое исследование определяет некиназный SHC–SHCBP1 комплекс как ключевой регулятор VEGFR2–ERK сигнального пути и потенциальную мишень для улучшения эффективности антиангиогенной иммунотерапии. Работа опубликована в журнале Cancer Research и представляет альтернативную стратегию преодоления резистентности к комбинированному лечению.
Исследователи с помощью ERK kinase translocation reporter и CRISPRa скрининга обнаружили, что некиназный SHC–SHCBP1 комплекс управляет активностью VEGFR2–ERK и является зависимостью для аберрантного опухолевого ангиогенеза.
Механистически ERK напрямую формирует комплекс с SHC и SHCBP1. При стимуляции VEGF активный VEGFR2 рекрутирует SHC для высвобождения SHCBP1–ERK комплекса. SHCBP1 затем запускает гиперактивацию ERK, способствуя фосфорилированию ERK и NLS-importin-зависимому ядерному транспорту, создавая петлю положительной обратной связи для усиления патологического ангиогенеза.
Генетический knockout Shcbp1 у мышей сенсибилизировал опухоли к VEGFR2-ингибированию, предотвращая избыточный ангиогенез, нормализуя опухолевую васкуляризацию и перепрограммируя иммуносупрессивное микроокружение для усиления эффективности иммунотерапии.
В клинических образцах гиперэкспрессия SHCBP1 негативно коррелировала с васкулярной нормализацией и ответом на антиангиогенную иммунотерапию у пациентов.
Высокопроизводительный скрининг привел к разработке MS1943 — ингибитора, блокирующего ядерный транспорт SHCBP1–ERK. В комбинации с VEGFR2-ингибитором rivoceranib и анти-PD1 MS1943 продемонстрировал противоопухолевую активность против резистентных к иммунотерапии доклинических моделей с благоприятной переносимостью.
Данная работа определяет некиназно-управляемый VEGFR2–ERK сигнальный путь как таргетируемую зависимость для опухолевого ангиогенеза, предлагая основу для альтернативных стратегий антиангиогенной иммунотерапии. Результаты открывают новые возможности для преодоления резистентности к традиционным подходам комбинированного лечения.