Колоректальный рак остается одной из ведущих причин смертности от злокачественных новообразований во всем мире. Для пациентов с метастатическим заболеванием, рефрактерным к стандартной терапии, существует критическая потребность в новых терапевтических подходах. Гуанилилциклаза 2C (GCC) представляет собой перспективную мишень для CAR T-клеточной терапии, поскольку этот рецептор высоко экспрессируется в колоректальных опухолях при минимальной экспрессии в здоровых тканях вне кишечника.
В данном одногрупповом открытом исследовании I фазы приняли участие 24 пациента с тяжело предлеченным метастатическим колоректальным раком, получивших не менее 2 линий предшествующей терапии. Пациенты получали GCC-направленные CAR T-клетки в четырех дозовых уровнях:
- 0,5 × 10⁵ CAR T-клеток/кг
- 1 × 10⁶ CAR T-клеток/кг
- 2 × 10⁶ CAR T-клеток/кг
- 3 × 10⁶ CAR T-клеток/кг
Первичной конечной точкой была безопасность, вторичными — противоопухолевая активность и фармакокинетика.
Исследование продемонстрировало обнадеживающую противоопухолевую активность:
- Частота объективного ответа: 33%
- Частота контроля заболевания: 63%
- 8 пациентов достигли частичного ответа
- 7 пациентов сохранили стабильное заболевание
- 5 пациентов имели прогрессирование заболевания
Медианная выживаемость без прогрессирования составила 57 дней, медианная общая выживаемость — 190 дней. Установлена корреляция между более высокой экспансией CAR T-клеток in vivo и лучшим контролем заболевания.
Все пациенты испытали гематологическую токсичность 3 степени или выше, 75% развили синдром выброса цитокинов, которые в целом поддавались лечению.
Произошло 2 смерти, связанные с лечением:
- Вследствие гемофагоцитарного лимфогистиоцитоз-подобного синдрома, ассоциированного с эффекторными иммунными клетками
- Из-за кишечной фистулы после быстрой регрессии опухоли, прилегающей к кишечной стенке
Данное исследование представляет доказательство концепции для GCC как клинически значимой мишени в лечении колоректального рака. Несмотря на ограниченную продолжительность ответа и сложности с токсичностью, результаты поддерживают дальнейшую разработку этого подхода.
Для улучшения терапевтического профиля потребуется оптимизация:
- Выбора дозы
- Критериев отбора пациентов
- Управления токсичностью
Это первое исследование CAR T-клеток против GCC открывает новые перспективы для пациентов с рефрактерным колоректальным раком, хотя необходимы дальнейшие исследования для улучшения соотношения эффективность/токсичность.