Аллогенные CAR T-клетки могут преодолеть ограничения аутологичных терапий, но сталкиваются с проблемой иммунного отторжения. В исследовании оценили 11 пациентов с крупноклеточной B-клеточной лимфомой, получивших единую лотовую партию cemacabtagene ansegedleucel (cema-cel) — аллогенного анти-CD19 CAR T-продукта.

Несмотря на введение идентичного инфузионного продукта, пациенты продемонстрировали гетерогенную экспансию cema-cel и различные клинические исходы. Интегрированный анализ включал продольное TCRβ-секвенирование, одноклеточное молекулярное профилирование и тесты смешанной лимфоцитарной реакции.

Анализ выявил два ключевых механизма:

Клеточно-экстринзивный механизм отторжения: высокие частоты предсуществующих аллореактивных CD8+ T-клеток реципиента опосредовали быстрое отторжение CAR T-клеток у пациентов без экспансии.

Клеточно-интринзивный механизм экспансии: эффектор-подобные характеристики CAR T-клеток, а не программы стволовых/центральных клеток памяти, обеспечивали устойчивую клональную экспансию у всех пациентов с ответом.

Аналогичные паттерны экспансии подтверждены в двух независимых когортах, получавших отдельную партию cema-cel или аллогенный анти-BCMA CAR T-продукт.

Результаты определяют различные клеточно-экстринзивные и клеточно-интринзивные механизмы, влияющие на эффективность аллогенных CAR T-клеток, и предоставляют основу для оптимизации подбора доноров, производства и дизайна продукта.