Д-р Сагар Лониал отметил ключевые неудовлетворенные потребности в лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной миеломой в 2026 году:
- Пациенты с высоким риском или экстрамедуллярным поражением остаются сложными для лечения
- Ослабленные пациенты, особенно пожилые (медианный возраст диагностики ~70 лет)
- Пациенты с более чем тремя предшествующими линиями терапии
- Пациенты, резистентные к основным классам препаратов: IMiDs, ингибиторы протеасом, анти-CD38, BCMA- и GPRC5D-направленная терапия
Пациенты стремятся к продлению выживаемости при минимизации токсичности. С медианной общей выживаемостью >10 лет важно уделять внимание качеству жизни, лечению НЯ и возможности периодов без терапии.
Д-р Нильс ван де Донк представил детальный анализ различий между IMiDs и CELMoDs:
IMiDs и CELMoDs изменяют свойства связывания белков-мишеней с церблоном, способствуя взаимодействию с белковыми субстратами, которые в норме не являются кандидатами для деградации.
Более высокая аффинность связывания:
- Iberdomide: IC₅₀ значительно ниже, чем у lenalidomide и pomalidomide
- Mezigdomide: еще более низкие IC₅₀ значения
Конформационные изменения: CELMoDs более эффективно изменяют открытую конфигурацию церблона на закрытую, что приводит к деградации неосубстратов Ikaros и Aiolos.
Стереохимия:
- IMiDs вводятся как смесь S и R изомеров
- R-изомеры связываются менее эффективно и могут быть ответственны за нейротоксичность
- CELMoDs вводятся как единственный S-изомер, что объясняет лучший профиль безопасности
CELMoDs демонстрируют:
- Более быструю и глубокую деградацию Aiolos и Ikaros
- Мощную антипролиферативную активность против клеточных линий миеломы
- Активность против IMiD-резистентных линий
CELMoDs способствуют:
-
Повышению экспрессии HLA-DR (маркер активации)
-
Увеличению пролиферации (Ki-67+)
-
Улучшению цитотоксической способности (granzyme B+)
-
Снижению маркеров истощения (TIGIT, KLRG1, CD57)
-
Улучшенный пролиферативный профиль
-
Повышение экспрессии CD16 (важно для ADCC с daratumumab)
-
Увеличение granzyme B
-
Снижение маркеров истощения
-
Снижение экспрессии молекул адгезии на стромальных клетках
-
Нарушение адгезии клеток миеломы к строме
-
Активация дендритных клеток
CC-220-MM-001 исследование:
Когорта D (Iberdomide + Dex):
- Медиана предшествующих линий: 6 (до 23)
- Частота ответов: 26% в тяжело предлеченной популяции
- Отличная переносимость: минимальные 3-4 степени негематологических НЯ
Когорта E (Iberdomide + Dex + Daratumumab):
- Медиана предшествующих линий: 4
- Частота ответов: 46%
- 95% IMiD-рефрактерных, 65% pomalidomide-рефрактерных
EXCALIBER-RRMM: Положительный первичный эндпоинт по MRD-негативности (данные на IMS Glasgow 2025).
CC-92480-MM-001:
- Медиана предшествующих линий: 6
- Частота ответов: 40% в общей популяции
- 50% ответов у пациентов с предшествующей анти-BCMA терапией
- PFS: 4-5 месяцев (дуплет)
SUCCESSOR-2 (Фаза III):
- MeziKd vs Kd у пациентов ≥1 предшествующей линии
- Первичный эндпоинт достигнут: HR=0.48
- PFS: 18 месяцев vs 8 месяцев
- Эффективность во всех подгруппах, включая высокий риск
- Значимое улучшение PFS2
CFT7455-1101:
- Частота ответов ~50% при более высоких дозах
- Сходный профиль безопасности с другими CELMoDs
Iberdomide + Dex + Dara:
- Частота ответов: 95%
- MRD-негативная полная ремиссия: 56%
EMN26 исследование:
- Iberdomide-поддержка после трансплантации
- Отличная переносимость при длительном применении
- Выбранная доза 0.75 мг для фазы III
EXCALIBER Maintenance: Iberdomide vs Lenalidomide (набор завершен)
С ингибиторами протеасом:
- Синергистическая индукция апоптоза
- Обоснование для MeziVd комбинаций
С моноклональными антителами:
- Усиление комплемент-зависимой цитотоксичности
- Улучшение ADCC через активацию NK-клеток
С T-клеточной иммунотерапией:
- Потенцирование биспецифических антител
- Улучшение персистенции CAR-T клеток
- Восстановление ответа при прогрессировании на биспецификах
Гематологические:
- Нейтропения - наиболее частое НЯ (управляемо с G-CSF)
- Анемия
Негематологические:
- Значительно меньше усталости по сравнению с IMiDs
- Минимальная нейропатия
- Меньше седации
- Диарея (больше у mezigdomide, чем у iberdomide)
- Инфекции
Эксперты едины во мнении, что CELMoDs должны заменить IMiDs благодаря:
-
Большей эффективности
-
Лучшей переносимости
-
Более мощной иммунной активации
-
Сокращение времени применения биспецификов с последующей поддержкой CELMoDs
-
Комбинации с CAR-T терапией
-
Восстановление и усиление ответов на существующие иммунотерапии
CELMoD-агенты представляют значительный прогресс в лечении множественной миеломы, предлагая:
- Преодоление резистентности к IMiDs
- Улучшенную T-клеточную функцию для комбинаций с биспецификами и CAR-T
- Синергизм с существующими препаратами
- Лучший профиль переносимости для долгосрочного лечения
- Потенциал для применения в более ранних линиях терапии
Результаты продолжающихся исследований фазы III определят точное место CELMoDs в алгоритмах лечения множественной миеломы.