Какие медицинские потребности остаются неудовлетворёнными? Несмотря на появление множества новых таргетных препаратов, остаются категории пациентов с трудноизлечимой множественной миеломой (ММ): пациенты с высоким риском или экстрамедуллярным поражением, пожилые и ослабленные больные (средний возраст дебюта ММ — около 70 лет), пациенты после трёх и более линий терапии, а также с резистентностью или непереносимостью основных классов препаратов — IMiD, ингибиторов протеасом, анти-CD38, BCMA- и GPRC5D-направленной терапии.

Приоритеты пациентов. Больные стремятся к увеличению выживаемости при минимизации токсичности лечения. Медиана общей выживаемости при ММ превышает 10 лет, поэтому важны качество жизни, снижение бремени побочных эффектов (как во время, так и после терапии) и возможность значимых перерывов в лечении.

Механизм деградации белков. Убиквитин-протеасомная система — основной путь внутриклеточной деградации белков. Убиквитин-лигазный комплекс маркирует белки-мишени убиквитином, что запускает их протеасомное расщепление.

IMiD и CELMoD как молекулярные «клеи». IMiD (талидомид, леналидомид, помалидомид) и новые CELMoD (cereblon E3 ligase modulators) изменяют субстратную специфичность белка cereblon (компонента убиквитин-лигазного комплекса), приводя к убиквитинированию и деградации белков, в норме не являющихся мишенями для разрушения.

Ключевые мишени. В присутствии IMiD/CELMoD cereblon связывается с транскрипционными факторами Ikaros и Aiolos — критическими регуляторами В-клеток при миеломе. Деградация Ikaros/Aiolos снижает уровни c-Myc и IRF, индуцируя гибель миеломных клеток.

Более высокая аффинность к cereblon. Молекулярная структура CELMoD (ибердомид, мезигдомид, цемсидомид) обеспечивает значительно более сильное связывание с cereblon (IC50 для мезигдомида ниже, чем для ибердомида, и существенно ниже, чем для леналидомида/помалидомида).

Конформационные изменения. Высокоаффинное связывание CELMoD вызывает переход cereblon из «открытой» в «закрытую» конфигурацию, оптимальную для рекрутирования и деградации Ikaros/Aiolos. CELMoD индуцируют эту конформацию значительно эффективнее IMiD.

S-изомер и безопасность. IMiD вводятся в виде смеси S- и R-изомеров. R-изомеры связываются с cereblon менее эффективно и ассоциированы с нейротоксичностью (периферическая нейропатия, седация). CELMoD применяются в виде чистого S-изомера, что объясняет меньшую частоту утомляемости, седации и нейропатии.

CELMoD обеспечивают более быструю и глубокую деградацию Aiolos/Ikaros, что транслируется в более мощную антимиеломную активность in vitro. Мезигдомид и ибердомид подавляют пролиферацию как родительских линий, так и IMiD-резистентных клеток миеломы. Единственный вариант полной резистентности — клетки с нокаутом гена cereblon.

Цемсидомид (CFT7455, разработка C4 Therapeutics) также связывается с высокой аффинностью с cereblon, индуцирует деградацию Ikaros/Aiolos и превосходит помалидомид по снижению жизнеспособности миеломных клеток.

IMiD и CELMoD снижают экспрессию адгезионных молекул на стромальных клетках, нарушая адгезию миеломных клеток к строме. Эта адгезия защищает опухолевые клетки от ингибиторов протеасом, биспецифических антител и CAR T-клеток.

CELMoD активируют и стимулируют пролиферацию NK-клеток (усиление экспрессии CD16, грanzyme B, снижение маркеров истощения), что важно при комбинациях с антителами, опосредующими антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), например с даратумумабом.

Данные из исследования CC-220-001 (ибердомид + дексаметазон). У пациентов после множественных линий терапии (с нарушенной иммунной функцией) ибердомид вызывал:

• Повышение экспрессии HLA-DR (активационный маркер)
• Увеличение Ki-67 (пролиферация)
• Рост уровня granzyme B (цитотоксическая способность)
• Снижение маркеров истощения (TIGIT) и сенесценции (KLRG1, CD57)

Аналогичные изменения наблюдаются при терапии мезигдомидом. Эти эффекты зарегистрированы практически у всех пациентов и более выражены, чем при леналидомиде/помалидомиде.

CELMoD усиливают презентацию опухолевых и вирусных пептидов дендритными клетками, улучшая иммунный ответ.

Доклинические исследования продемонстрировали синергическую индукцию апоптоза при сочетании CELMoD с бортезомибом или карфилзомибом, что составило обоснование исследований SUCCESSOR-1 (мезигдомид + бортезомиб + дексаметазон) и других протоколов.

Ибердомид усиливает:

• Комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC): синергическая индукция CDC даратумумабом
• Антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC): активация NK-клеток ибердомидом приводит к синергизму с даратумумабом в ADCC-анализах

Биспецифические антитела. Доклинические данные: мезигдомид + альнуктамаб (BCMA-биспецифик) индуцируют гибель миеломных клеток значительно эффективнее, чем каждый агент по отдельности, вероятно, за счёт реактивации истощённых Т-клеток.

CAR T-клетки. Мезигдомид в качестве поддерживающей терапии после BCMA CAR T улучшает персистенцию и эффективность в доклинических моделях.

Проводятся клинические исследования фазы I комбинаций CELMoD (ибердомид/мезигдомид) с биспецификами (элрантамаб, этентамиг, тецлистамаб). Предварительные данные демонстрируют высокую частоту ответов, требуется более длительное наблюдение.

Когорта D (ибердомид + дексаметазон). Включены пациенты с медианой шести (до 23) предшествующих линий, все рефрактерны к IMiD, ингибиторам протеасом и анти-CD38. Общий ответ (ОО) — 26%, включая глубокие ответы, что подтвердило активность ибердомида при множественной рефрактерности.

Профиль безопасности. Нежелательные явления (НЯ) 3-й степени негематологического характера практически отсутствуют. Нейтропения (характерна для класса) контролируется Г-КСФ.

Когорта E (ибердомид + дексаметазон + даратумумаб). Медиана предшествующих линий — четыре, 95% рефрактерны к IMiD, 65% — к помалидомиду, 37% — к анти-CD38. ОО — 46%, минимальное число прогрессий при высоких дозах. Профиль безопасности аналогичен когорте D.

Дизайн. Сравнение ибердомид + даратумумаб + дексаметазон vs даратумумаб + бортезомиб + дексаметазон (DaraVd) у пациентов с одной–двумя предшествующими линиями, не рефрактерных к бортезомибу или анти-CD38. Доза ибердомида 1 мг выбрана после оптимизации.

Результаты. Первичная конечная точка (частота MRD-негативности) достигнута (пресс-релиз). Полные данные планируются к представлению на IMS (сентябрь, Глазго).

Популяция. Медиана предшествующих линий — шесть, все тройные рефрактерные (IMiD, PI, анти-CD38).

Эффективность. ОО — 40% в общей популяции, 30% — при плазмоцитомах, 50% — после анти-BCMA терапии (30 пациентов). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — четыре–пять месяцев (дуплет).

Безопасность. Нейтропения (контролируется Г-КСФ, более выражена в начале терапии), низкая частота тяжёлых негематологических НЯ. Умеренная утомляемость и диарея (более выраженные, чем при ибердомиде).

Мезигдомид + бортезомиб + дексаметазон (MeziVd). Пациенты с одной–тремя предшествующими линиями. ВБП — 17.5 месяцев (сравнительно: помалидомид + бортезомиб + дексаметазон — 11–12 месяцев в аналогичной популяции).

Мезигдомид + карфилзомиб + дексаметазон (MeziKd). Две–четыре предшествующие линии. Высокая частота рефрактерности: 90% к IMiD, 74% к анти-CD38, 37% тройные рефрактерные.

Дизайн. Прямое сравнение MeziVd vs помалидомид + бортезомиб + дексаметазон (PVd) у пациентов с одной–тремя предшествующими линиями, включая леналидомид, без рефрактерности к ингибиторам протеасом или предшествующего помалидомида. Доза мезигдомида 1.0 мг. Набор завершён, результаты ожидаются в 2027.

Популяция. Исследование «1+ линия», все пациенты получали анти-CD38 и леналидомид. 15% — одна предшествующая линия, наибольшая доля — две линии, 25% — четыре и более. Все получали анти-CD38, >90% — три класса (IMiD, PI, анти-CD38), 30% рефрактерны к помалидомиду, 40% — тройные рефрактерные, 5–10% — предшествующая BCMA- или Т-клеточная терапия.

Первичная конечная точка (ВБП). MeziKd — 18 месяцев vs Kd — восемь месяцев (HR 0.48). В исторических контролях без экспозиции к даратумумабу Kd обеспечивал ВБП ~18–19 месяцев, что подтверждает ухудшение прогноза после анти-CD38.

Анализ подгрупп. Преимущество MeziKd сохраняется во всех подгруппах, включая высокий цитогенетический риск, мягкотканные и экстрамедуллярные плазмоцитомы (в последних — особенно выраженный эффект).

Вторичные конечные точки. Более высокая частота ответов, существенное увеличение ВБП2 (выживаемость до прогрессии после следующей линии), что подтверждает пролонгированную пользу терапии мезигдомидом.

Безопасность. Нейтропения (контролируемая), небольшое увеличение частоты анемии и диареи (не высоких степеней). Важно: отсутствие увеличения утомляемости по сравнению с Kd (в отличие от леналидомида/помалидомида). Умеренное увеличение частоты инфекций.

Дизайн. Фаза I (эскалация + расширение) у пациентов с множественными линиями терапии.

Эффективность. В высоких дозах ОО ~50%, сопоставимо с мезигдомидом.

Безопасность. Профиль НЯ аналогичен другим CELMoD (нейтропения, низкая частота тяжёлых негематологических НЯ).

Режим. Ибердомид + дексаметазон + даратумумаб (аналог DaraRd с заменой леналидомида).

Результаты. ОО — 95%, частота полных ответов с MRD-негативностью — 56%, что сопоставимо с четырёхкомпонентными режимами в исследованиях IMROZ и CEPHEUS.

Дизайн. Несравнительное исследование подбора дозы ибердомида после трансплантации (с/без консолидации). Индукция — PI или IMiD.

Безопасность. Хорошая переносимость, небольшое увеличение цитопений при высоких дозах.

Эффективность. Улучшение ответов и ВБП не различались существенно между дозами. Лучшая ВБП при низкой дозе (возможно, за счёт лучшей индукции в более поздних когортах или большей дозовой интенсивности).

Дизайн. Поддерживающая терапия после индукции и ТГСК (±консолидация). Сравнение ибердомида 0.75 мг vs леналидомида. Набор завершён, первичная конечная точка — ВБП, результаты ожидаются.

Доклинические данные демонстрируют реактивацию Т-клеток, увеличение пролиферации и киллинговой способности, снижение истощения. Ранние клинические исследования фазы I (элрантамаб + ибердомид, этентамиг + ибердомид) показывают высокие частоты ответов. Требуется более длительное наблюдение. Потенциальные ниши:

• Пациенты, рефрактерные к даратумумабу (биспецифики + CELMoD)
• Поддерживающая терапия после CAR T (особенно при высоком риске)
• Преодоление Т-клеточного истощения при прогрессии на биспецификах (клинические наблюдения: добавление помалидомида к BCMA-биспецифику восстанавливает ответ)

Эксперты сходятся: CELMoD должны заменить IMiD, учитывая:

• Более высокую эффективность (связывание с cereblon, деградация Ikaros/Aiolos, преодоление IMiD-резистентности)
• Лучшую переносимость (отсутствие R-изомера, минимальная утомляемость, седация, периферическая нейропатия)
• Важность качества жизни при долгосрочной терапии (медиана ОВ >10 лет)

Могут ли? Зависит от результатов продолжающихся исследований III фазы и регистрационного процесса. Данные SUCCESSOR-2 и предварительные результаты EXCALIBER подтверждают потенциал.

CELMoD — новый класс белок-деградирующих препаратов с более высокой аффинностью к cereblon, индукцией конформационных изменений и отсутствием R-изомера по сравнению с IMiD.

Преодоление резистентности. CELMoD активны in vitro и in vivo при резистентности к леналидомиду и помалидомиду.

Иммуномодуляция. Реактивация Т-клеток (снижение истощения, увеличение пролиферации и цитотоксичности) и NK-клеток, что обосновывает комбинации с биспецифическими антителами, CAR T и анти-CD38.

Клиническая эффективность. В исследовании SUCCESSOR-2 мезигдомид + карфилзомиб + дексаметазон vs карфилзомиб + дексаметазон: ВБП 18 vs 8 месяцев (HR 0.48), преимущество во всех подгруппах, включая высокий риск и экстрамедуллярное поражение.

Безопасность. Управляемая нейтропения, минимальные негематологические НЯ 3-й степени, отсутствие увеличения утомляемости (по сравнению с леналидомидом/помалидомидом).

Перспективы. Продолжающиеся исследования III фазы (EXCALIBER-RRMM, SUCCESSOR-1, EXCALIBER Maintenance) определят роль CELMoD в первой линии, поддерживающей терапии и ранних рецидивах.