Слитые белки между белок-кодирующими генами являются частыми онкогенными драйверами, типично объединяя протоонкоген с партнером, который самостоятельно не вызывает рак. Во всех терапевтически действенных слияниях протоонкоген является мишенью для препаратов, в то время как вклад партнера по слиянию в онкогенность в значительной степени игнорировался.

Исследователи изучили роль партнеров слитых белков BRAF и обнаружили, что они необходимы для трансформации. В контексте KIAA1549::BRAF — наиболее распространенного слитого белка среди опухолей головного мозга — было установлено, что KIAA1549 необходим для онкогенности KIAA1549::BRAF и обусловливает поразительную и специфическую зависимость от комплекса белок O-маннозилтрансферазы (POMT1/2).

Специфически показано, что генетическое подавление или фармакологическое ингибирование POMT1/2 обращает вспять трансформацию, индуцированную слиянием, тем самым представляя новую и MAPK-независимую терапевтическую мишень. Кроме того, POMT1/2 требуется для гликозилирования и обеспечения созревания слитого белка K::B.

Эти находки представляют доказательство концепции для таргетирования партнеров в онкогенных слияниях как потенциальной противоопухолевой терапевтической стратегии. Результаты открывают новые возможности для лечения опухолей с BRAF-слияниями через воздействие на механизмы посттрансляционной модификации белков.