Исследователи провели исследование I фазы, оценивая безопасность и эффективность пан-ингибитора PI3K буфарлисиба в комбинации с еженедельным цисплатином и лучевой терапией у пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) с анамнезом курения табака.

В исследование включили 23 пациента со стадией III/IV местнораспространенного SCCHN (AJCC7) с анамнезом курения ≥10 пачко-лет, получавших лечение с куративной целью. Пациенты получали буфарлисиб в течение 2-недельного вводного периода и во время стандартной лучевой терапии в дозе 70 Гр плюс еженедельный цисплатин.

Из 23 включенных пациентов 17 получали терапию в максимально переносимой дозе (МПД): буфарлисиб 40 мг ежедневно, цисплатин 30 мг/м²/неделя. У 91% пациентов (21/23) диагностировали IV стадию заболевания. ВПЧ выявили в 15 из 18 случаев с поражением полости рта/ротоглотки.

Рецидивы развились у 5 пациентов, из которых у 3 обнаружили активирующие мутации в PI3K-пути. У 5 пациентов, чьи опухоли отвечали на монотерапию буфарлисибом в течение 2-недельного вводного периода, у 3 из 4 с доступными данными секвенирования выявили мутации с потерей функции в генах TRAF3 (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 3) и/или CYLD (Cylindromatosis Lysine Deubiquinatinase).

Доклинические исследования с использованием CRISPR/Cas9-нокаута мутаций TRAF3 или CYLD в ВПЧ-положительных клетках SCCHN продемонстрировали, что потеря TRAF3 или CYLD может сенсибилизировать клеточные линии SCCHN к PI3K-ингибированию через механизмы, отличные от блокады NFκB-пути.

Комбинация буфарлисиба с химиолучевой терапией оказалась выполнимой и активной, хотя эскалация до стандартной еженедельной дозы цисплатина 40 мг/м² была невозможна. Полученные данные свидетельствуют о том, что SCCHN с мутациями TRAF3/CYLD может быть восприимчив к PI3K-ингибированию, в то время как активация PI3K-пути ассоциирована с худшими исходами в данной ограниченной выборке.