Генетическая классификация может продвинуть прецизионную медицину при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), однако существующие инструменты, такие как LymphGen (LG), ограничены сложностью и неполной классификацией и не учитывают негенетические факторы, влияющие на биологию заболевания и терапевтические исходы. Для решения этих ограничений была разработана LG-sig (LGsig) — платформа на основе генной экспрессии, которая классифицирует все ДВККЛ и гармонизирует как генетические, так и негенетические аспекты заболевания.
LGsig была построена на основе специфических для подтипа сигнатур генной экспрессии каждого класса LG с использованием парных геномных и транскриптомных данных (National Cancer Institute/British Columbia Cancer Agency; N = 764). Разработка модели была ограничена ДВККЛ, классифицированными по мутациям MYD88 L265P и CD79B (MCD), транслокации BCL6 и мутациям NOTCH2 (BN2), мутациям EZH2 и транслокации BCL2 (EZB), или мутациям SGK1 и TET2 (ST2).
Генные признаки были отобраны путем дифференциальной экспрессии генов, при этом 294 гена оказались оптимальными для классификации с использованием nearest shrunken centroid classifier. Классификации LGsig были обозначены как MCDsig, BN2sig, ST2sig и EZBsig. Финальная модель была применена к RNAseq архивных образцов из исследования POLARIX (N = 678) для оценки исходов после терапии polatuzumab vedotin-R-CHP (pola-R-CHP) или rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine и prednisone (R-CHOP) для каждого подтипа LGsig.
LGsig точно идентифицировала подтипы LG, используя только транскрипционные данные, и расширила назначения на все ранее не классифицированные LG случаи. Важно, что неклассифицированные LG ДВККЛ, переназначенные LGsig, отражали транскрипционные и клинические особенности соответствующих LG аналогов, поддерживая их реклассификацию.
Кроме того, LGsig переназначила LG A53 ДВККЛ, характеризующиеся анеуплоидией и альтерациями TP53, в более биологически и терапевтически релевантные кластеры LGsig. Наконец, LGsig улучшила эффективность LG как биомаркера в исследовании POLARIX, выявив различные подтипы ДВККЛ, демонстрирующие преимущество выживаемости при pola-R-CHP по сравнению с R-CHOP как в LG-классифицированных, так и в LG-неклассифицированных случаях.
LGsig расширяет молекулярную классификацию за пределы современных генетических классификаторов при ДВККЛ, интегрируя как генетические, так и транскрипционные аспекты заболевания для лучшего информирования подтип-специфических терапевтических стратегий.