Исследователи обнаружили принципиально новый механизм воздействия онкогенного KRAS на пост-транскрипционную регуляцию при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC). Онкогенный KRAS изменяет фосфорилирование AGO2 по тирозину 393, что приводит к глобальному нарушению функции miRNA и стабилизации про-опухолевых мРНК.
С помощью комплексного анализа, включающего AGO2 chimeric eCLIP, SLAM-seq и Ribo-eCLIP, авторы показали, что в KRAS-мутантных клетках мишени miRNA демонстрируют повышенную стабильность и эффективность трансляции, даже при неизменном уровне соответствующих miRNA. Этот эффект сопровождается:
- Расширением сети взаимодействий miRNA-мРНК
- Нарушением как дестабилизации мРНК, так и трансляционной репрессии
- Обогащением про-туморигенных транскриптов, участвующих в сигналинге GTPases, аутофагии и метаболизме
Исследование выявило формирование увеличенных статических processing bodies (P-bodies) в клеточных линиях, мышиных моделях и опухолях пациентов - эффект, который можно обратить ингибированием онкогенного KRAS.
Экспрессия фосфо-миметика AGO2 Y393E воспроизводила эффекты онкогенного KRAS, в то время как фосфо-дефицитный вариант AGO2 Y393A блокировал их. Эти данные указывают на фосфорилирование AGO2 Y393 как ключевое звено, связывающее дисфункцию silencing с ремоделированием конденсатов.
Учитывая, что мутации KRAS встречаются более чем в 90% случаев PDAC, а опухоли в конечном итоге приобретают резистентность к современным анти-KRAS терапиям, выявленный механизм открывает новые возможности для таргетной терапии через воздействие на RNA-регуляцию. Полученные результаты идентифицируют механистически отличную пост-транскрипционную эффекторную ветвь KRAS-сигналинга.