Исследователи установили, что агрессивные плоскоклеточные карциномы головы и шеи (HNSCC) характеризуются повышенной грибковой нагрузкой, включая присутствие Cladosporium cladosporioides. Опухоли инфильтрированы нейтрофилами с высокой экспрессией IL1B и нарушенной продукцией активных форм кислорода (ROS) и фагоцитозом, а также макрофагами с высокой экспрессией IL1B.
В мышиной модели с делецией Ikka, которая запускает туморигенез через активацию EGFR и STAT3, оральная инфекция C. cladosporioides воспроизводила ключевые особенности микроокружения человеческого HNSCC. Инфекция повышала уровни IL-1β и IL-17A в сыворотке и способствовала развитию плоскоклеточного рака как в полости рта, так и на коже.
Грибковая инфекция увеличивала концентрацию кислотных метаболитов - мочевой кислоты и лактата в опухолевом микроокружении. Эти метаболиты усиливали C. cladosporioides-индуцированную продукцию IL-1β, одновременно снижая продукцию ROS нейтрофилами, что нарушало клиренс грибков.
Механистически C. cladosporioides, IL-1β и IL-17A активировали сигнальные пути STAT3 и циклина D1 в клетках плоскоклеточного рака. Делеция эпителиального Stat3 блокировала как Ikka-зависимый, так и грибок-усиленный канцерогенез полости рта и кожи, уменьшала накопление макрофагов, восстанавливала нормальные фенотипы нейтрофилов полости рта и элиминировала грибковую инфекцию.
Исследование выявило, что IL-1β, индуцированный инокуляцией C. cladosporioides, запускал системное воспаление, которое способствовало развитию плоскоклеточного рака кожи через петлю обратной связи IL-1β/IL-1R с участием нейтрофилов и макрофагов.
Результаты исследования идентифицировали грибок-управляемую иммуносупрессивную цепь, в которой опухоль-производные кислотные метаболиты нарушают противогрибковый иммунитет, тем самым способствуя прогрессированию как местного, так и отдаленного плоскоклеточного рака. Это открывает новые возможности для разработки терапевтических стратегий, направленных на коррекцию грибок-индуцированного иммунодефицита в лечении плоскоклеточных карцином.