• Биспецифические антитела расширяют применение за пределы тройной рефрактерности в сферы ранних рецидивов, первичной терапии, поддерживающего лечения и тлеющей миеломы высокого риска
• Персонализированные решения по выбору мишени, секвенированию с CAR-T клеточной терапией и управлению уникальными профилями токсичности будут все больше определять оптимальные результаты лечения пациентов
• Сопроводительная терапия, включая раннее лечение CRS, профилактику инфекций и заместительную терапию IVIG, необходима для максимизации безопасности и эффективности

Jens Hillengass, MD, PhD

За последние несколько лет биспецифические антитела (BsAbs) привели к значительным достижениям в лечении рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы (R/R ММ). Хотя их текущая роль сосредоточена на пациентах с тяжело предлеченным заболеванием, текущие стратегии направлены на расширение их использования в более ранних линиях терапии, поддерживающих стратегиях и даже при более ранних стадиях заболевания, таких как MGUS и тлеющая ММ.

С быстрыми инновациями приходят новые вызовы. Определение оптимальной последовательности терапий, выбор правильной мишени и партнера для комбинационных стратегий, минимизация и управление токсичностями, а также решение о продолжительности лечения теперь являются одними из самых важных клинических вопросов.

Katja C. Weisel, MD

Несколько BsAbs продемонстрировали ценность у пациентов с воздействием тройного класса и тройной рефрактерностью, где исходы исторически были плохими. Исследования MajesTEC-1 (teclistamab), MagnetismMM-3 (elranatamab) и LINKER-MM1 (linvoseltamab) установили BCMA-направленные агенты как высокоэффективные готовые иммунотерапии, способные производить значимые и длительные ответы у тяжело предлеченных популяций пациентов. Эти исследования продемонстрировали общие частоты ответа (ORR) от 61% до 71%.

Хотя BCMA стал наиболее установленной мишенью, это уже не единственный вариант. GPRC5D-направленная терапия talquetamab расширила наш терапевтический инструментарий и предлагает важную альтернативу, особенно после предшествующего BCMA-направленного лечения. Talquetamab продемонстрировал сходную эффективность в исследовании monumenTAL-1 с ORR 74% при еженедельном дозировании и 70% при дозировании каждые 2 недели.

Вместо вопроса, какой BsAb "лучший", я все чаще задаюсь вопросом, какая мишень наиболее подходящая для данного пациента. Предшествующие терапии, экспрессия антигенов, биология заболевания, экстрамедуллярная болезнь, ожидаемые токсичности и доступ - все это влияет на выбор лечения.

Jens Hillengass, MD, PhD

Эти агенты обеспечивают доступную альтернативу для пациентов, которые могут не быть кандидатами для CAR-T клеточной терапии из-за задержек в производстве, логистических барьеров или медицинских сопутствующих заболеваний.

Philippe Moreau, MD

Что меня еще больше волнует - это то, что история больше не заканчивается на рецидивирующем заболевании. Клиническая разработка быстро переместилась в более ранние рецидивы, впервые диагностированное заболевание и даже состояния-предшественники.

В настройке более ранних линий несколько ключевых исследований III фазы уже переопределяют ожидания:

• MajesTEC-3 продемонстрировал впечатляющие результаты с teclistamab плюс daratumumab, достигнув 36-месячной частоты выживаемости без прогрессирования (PFS) 83.4% по сравнению с 29.7% для стандартных daratumumab-основанных режимов

• MajesTEC-9 сообщил об 18-месячной частоте PFS 69.8% по сравнению с 26.9% для стандартных терапий

• MonumenTAL-3 показал значительно более длительную PFS с talquetamab плюс daratumumab и pomalidomide и с talquetamab плюс daratumumab, с расчетными 24-месячными частотами PFS 81.3% и 77.6% против 51.2% соответственно

Возможно, еще более провокационным является движение в болезни-предшественники. Исследования Immuno-PRISM (teclistamab), LINKER-SMM (linvoseltamab) и ERASMM (elranatamab) изучают, может ли вмешательство у пациентов с тлеющей ММ высокого риска достичь глубоких ответов до развития симптоматического заболевания.

Jens Hillengass, MD, PhD

Одна из наиболее интересных дискуссий сосредоточилась на том, где BsAbs помещаются рядом с CAR-T клеточной терапией. Вместо рассмотрения этих подходов как конкурентов, мы все чаще видим их как дополняющие. BsAbs могут обеспечить ценную мостовую терапию (например, с использованием talquetamab после лимфафереза) перед инфузией CAR-T клеток.

Katja C. Weisel, MD

По мере того как BsAbs движутся в более ранние линии терапии, вопросы секвенирования становятся еще более важными. Комбинационные стратегии, такие как многообещающие результаты от RedirecTT-1 с teclistamab плюс talquetamab при экстрамедуллярной болезни, предполагают, что двойное антигенное нацеливание может помочь преодолеть резистентность. Режим произвел высокие, длительные частоты ответа, но был связан с более высокой частотой инфекций 3-4 степени.

Jens Hillengass, MD, PhD

Успешное использование BsAbs зависит от намеренной, пациент-центричной сопроводительной терапии.

Для BCMA-направленных терапий инфекция остается наиболее клинически значимой негематологической токсичностью. Вакцинация, противовирусная и Pneumocystis профилактика, тщательный мониторинг и особенно заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (IVIG) стали фундаментальными компонентами ухода.

Растущие доказательства, поддерживающие проактивное введение IVIG, особенно убедительны. Мониторинг уровней IgG и инициация замещения до развития тяжелой гипогаммаглобулинемии имеет потенциал существенно снизить серьезные инфекции.

Важно помнить, что у пациентов с IgG миеломой моноклональный белок должен быть вычтен из общего уровня IgG при определении показаний к IVIG.

Ja Min Byun, MD, PhD

Синдром высвобождения цитокинов, хотя и распространенный, стал все более управляемым. Раннее распознавание, быстрое вмешательство и соответствующее использование tocilizumab позволяют большинству пациентов безопасно продолжать лечение.

Для GPRC5D-направленной терапии профиль токсичности значительно смещается. Дисгевзия, дискомфорт в полости рта, изменения кожи и ногтей, потеря веса и иногда неврологические эффекты требуют проактивного консультирования и поддерживающего управления.

Jens Hillengass, MD

Возможно, наиболее захватывающим аспектом этого быстро меняющегося терапевтического ландшафта является возможность того, что BsAbs могут в конечном итоге способствовать подходам с ограниченным временем лечения и, возможно, даже функциональному излечению для отдельных пациентов.

По мере созревания текущих исследований III фазы и продолжения сообщений результатов первичных исследований, вызовом будет интеграция этого расширяющегося массива доказательств в продуманную, индивидуализированную помощь пациентам.