Аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) остается одним из наиболее агрессивных злокачественных новообразований с неблагоприятным прогнозом при распространенных стадиях. Ретлирафусп альфа представляет собой инновационное биспецифическое антитело, одновременно блокирующее PD-L1 и трансформирующий фактор роста β (TGF-β), что теоретически может преодолеть иммуносупрессивное микроокружение опухоли и усилить противоопухолевый иммунный ответ.

Исследование RELIGHT было спланировано для оценки эффективности и безопасности комбинации ретлирафусп альфа с химиотерапией в первой линии лечения нерезектабельной, местно-распространенной или метастатической HER2-негативной аденокарциномы желудка и ПЖП.

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы RELIGHT приняли участие 731 пациент с ранее нелеченной, нерезектабельной, местно-распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или ПЖП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ретлирафусп альфа или плацебо внутривенно каждые 3 недели в комбинации с капецитабином и оксалиплатином (CAPOX).

Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ), оцениваемая у пациентов с комбинированным позитивным счетом PD-L1 (CPS) ≥5 и во всей популяции по намерению лечить (intention-to-treat, ITT).

Ретлирафусп альфа плюс CAPOX значимо увеличили ОВ по сравнению с плацебо плюс CAPOX:

• У пациентов с PD-L1 CPS ≥5: медиана ОВ составила 16.8 vs 10.4 месяца (стратифицированный HR 0.53, 95% CI 0.40-0.68; односторонний p<0.0001)
• В популяции ITT: медиана ОВ составила 15.8 vs 11.2 месяца (стратифицированный HR 0.66, 95% CI 0.53-0.81; односторонний p<0.0001)

Снижение риска смерти на 47% в подгруппе PD-L1 CPS ≥5 и на 34% во всей популяции ITT демонстрирует клинически значимый эффект биспецифического антитела.

Преимущество ретлирафусп альфа также наблюдалось в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП):

• У пациентов с PD-L1 CPS ≥5: медиана ВБП составила 7.6 vs 5.5 месяца (стратифицированный HR 0.52, 95% CI 0.42-0.66)
• В популяции ITT: медиана ВБП составила 7.0 vs 5.5 месяца (стратифицированный HR 0.57, 95% CI 0.48-0.69)

Снижение риска прогрессирования на 48% в подгруппе PD-L1 CPS ≥5 и на 43% в популяции ITT подтверждает эффективность комбинированного подхода.

Частота нежелательных явлений (НЯ) степени ≥3, связанных с лечением, была сопоставимой между группами:

• Ретлирафусп альфа плюс CAPOX: 62.6% (228 из 364 пациентов)
• Плацебо плюс CAPOX: 59.0% (216 из 366 пациентов)

Отсутствие значимого увеличения токсичности при добавлении биспецифического антитела к химиотерапии является важным преимуществом с точки зрения переносимости лечения.

Ретлирафусп альфа в комбинации с CAPOX представляет собой эффективную опцию первой линии терапии для пациентов с нерезектабельной, местно-распространенной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или ПЖП. Результаты демонстрируют улучшение как общей, так и выживаемости без прогрессирования при сохранении приемлемого профиля безопасности.

Ключевое ограничение исследования заключается в том, что в качестве группы сравнения использовалась только химиотерапия, поскольку протокол исследования был финализирован до того, как комбинация ингибитора PD-1 с химиотерапией стала утвержденным стандартом лечения в Китае. Это ограничивает возможность прямого сопоставления ретлирафусп альфа с современными иммунохимиотерапевтическими режимами на основе моноклональных антител к PD-1.

Тем не менее, механизм двойного действия ретлирафусп альфа (блокада PD-L1 и TGF-β) может представлять преимущество в преодолении иммуносупрессивного микроокружения опухоли, что требует дальнейшего изучения в сравнительных исследованиях с другими иммунотерапевтическими стратегиями.