Раковые геномы содержат сотни мутированных генов, но их точная роль в онкогенезе часто остается не до конца понятной. Интегрируя данные о структуре белков с мутационными профилями 139 818 пациентов, исследователи создали детальные функциональные карты мутаций для 173 онкогенов в более чем 18 типах опухолей.

В большинстве онкогенов мутации накапливаются в «значимо мутированных регионах» (significantly mutated regions), соответствующих ключевым функциям белков:

• ДНК-связывающие домены транскрипционных факторов (например, FOXA1)
• Лиганд-связывающие сайты рецепторов (например, ERBB2)
• Каталитические домены ремоделеров хроматина (например, EP300)
• Сайты распознавания субстрата в регуляторах убиквитин-протеасомной системы (например, SPOP)
• Сигналы деградации в белках клеточного цикла (например, CCND1)

В других онкогенах мутации соответствуют скорее ограничениям трехмерной структуры белка:

• Мутации, нацеленные на внутреннее ядро белка (например, TP53)
• Мутации в специфических вторичных структурах (например, PTEN)

Исследование предоставляет протео-геномную платформу для характеристики эффектов мутаций в онкогенезе и их интеграции в рабочие процессы клинической интерпретации в прецизионной медицине. Такой подход позволяет не просто каталогизировать мутации, но понимать их функциональные последствия на уровне белковых структур и молекулярных механизмов.

Систематизация мутаций с учетом функциональных доменов и трехмерной структуры белков открывает возможности для более точной стратификации пациентов и выбора таргетной терапии на основе молекулярного профиля опухоли.