• Биомаркерное тестирование должно быть приурочено к принятию решения о лечении. Тестирование ESR1 наиболее информативно при прогрессировании на эндокринной терапии, а отрицательный результат в плазме должен интерпретироваться в контексте высвобождения ctDNA и предполагаемой опухолевой фракции.
• Проактивная режим-специфичная профилактика, раннее наблюдение и своевременная коррекция дозы являются центральными для поддержания терапии.

В данном комментарии Danielle Roman, PharmD, BCOP, и Jordan Hill, PharmD, BCOP отвечают на практические вопросы, поднятые во время живого симпозиума "Достижения в пероральных таргетных препаратах для HR+/HER2- рака молочной железы: лучшие практики для фармацевтов-онкологов". Они обсуждают секвенирование адъювантных таргетных препаратов, сроки и интерпретацию биомаркерного тестирования, выбор режимов PI3K/AKT-пути, профилактику и управление нежелательными явлениями, а также использование модификации доз для поддержания лечения.

Вопрос: Если ваш пациент с высоким риском, герминальными мутациями BRCA1/2, HR-позитивным/HER2-негативным ранним раком молочной железы подходит как для адъювантного olaparib, так и для ингибитора CDK4/6, как вы выбираете между ними или, если используете оба, как их секвенируете?

Danielle Roman, PharmD, BCOP: Это настоящая клиническая серая зона, поскольку ключевые исследования (OlympiA для olaparib; monarchE и NATALEE для адъювантных ингибиторов CDK4/6) не оценивали эти препараты вместе или в запланированной последовательности. Сначала я подтвердила бы, что пациент четко соответствует критериям отбора для индивидуальных терапий.

Для olaparib это означает патогенную или вероятно патогенную герминальную мутацию BRCA1/2, HER2-негативный ранний рак молочной железы и факторы высокого риска, включенные в OlympiA. Для abemaciclib или ribociclib я подтвердила бы, что пациент соответствует критериям для FDA-одобренного показания.

Когда мотивированный пациент является подходящим кандидатом для обоих подходов, моим предпочтением было бы избегать одновременного применения, поскольку эффективность и безопасность не установлены, а перекрывающиеся гематологические и желудочно-кишечные токсичности могут затруднить завершение лечения.

Последовательная терапия может рассматриваться с практическим подходом - завершение 1 года olaparib, а затем рассмотрение ингибитора CDK4/6. Однако это экстраполированная стратегия, а не стандарт, доказанный в исследованиях.

Jordan Hill, PharmD, BCOP: Я бы взвешивал величину и тип риска рецидива, включая остаточную болезнь, узловую нагрузку, степень, размер опухоли, предшествующую химиотерапию и общее состояние здоровья пациента. Я также оценил бы исходные показатели крови, почечную и печеночную функцию, желудочно-кишечный анамнез, сопутствующие лекарства, способность пациента завершить длительную пероральную терапию, доступность и личные цели.

Вопрос: Когда следует проводить или повторять биомаркерное тестирование при HR-позитивном/HER2-негативном метастатическом раке молочной железы, и что делать, если плазменный анализ отрицательный, уровни циркулирующей опухолевой (ct)ДНК низкие или у пациента только костные метастазы?

Jordan Hill, PharmD, BCOP: Время тестирования должно соответствовать биологии изменения и решению о лечении. Приобретенные мутации ESR1 обычно возникают под селективным давлением терапии ингибиторами ароматазы, поэтому тестирование мутации ESR1 следует проводить при рецидиве или прогрессировании.

Плазменная ctDNA часто предпочтительна, поскольку может захватывать гетерогенность в метастатических очагах, избегая инвазивной биопсии ткани.

Отрицательный плазменный результат не обязательно исключает наличие изменения в опухолевой ткани. Пациенты с болезнью только в костях, малообъемной болезнью или иным низким высвобождением ctDNA могут иметь неинформативный плазменный тест.

Danielle Roman, PharmD, BCOP: С точки зрения рабочего процесса, одна из самых важных ролей фармацевта - убедиться, что тест заказан достаточно рано, чтобы информировать следующее решение о лечении, и что результаты рассмотрены и приняты меры.

Это стало еще более важным, поскольку elacestrant, imlunestrant и vepdegestrant являются одобренными опциями для соответственно отобранных пациентов с ER-позитивной/HER2-негативной, ESR1-мутированной распространенной или метастатической болезнью после прогрессирования на ≥1 линии эндокринной терапии.

Вопрос: Для пациента с PIK3CA-мутированным, HR-позитивным/HER2-негативным распространенным раком молочной железы, как время и контекст рецидива помогают различить пациента, который может подходить для inavolisib плюс palbociclib и fulvestrant, от того, кто может лучше подходить для capivasertib плюс fulvestrant?

Jordan Hill, PharmD, BCOP: Самое важное различие - клиническая ситуация, представленная в ключевых исследованиях и одобренных показаниях. Тройная терапия inavolisib наиболее напрямую соответствует эндокринно-резистентной болезни, которая рецидивирует во время адъювантной эндокринной терапии или вскоре после ее завершения.

INAVO120 включал пациентов, чья болезнь рецидивировала или прогрессировала во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии и которые не получали предшествующую системную терапию при распространенной болезни.

Capivasertib плюс fulvestrant, как изучено в CAPItello-291, позиционируется после прогрессирования на ≥1 эндокрин-основанном режиме в метастатической ситуации или рецидива на или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии для опухолей с ≥1 квалифицирующим изменением PIK3CA, AKT1 или PTEN.

Danielle Roman, PharmD, BCOP: После подтверждения мутации PIK3CA и HR-позитивной/HER2-негативной болезни, я индивидуализировала бы выбор вокруг сопутствующих заболеваний и нагрузки режима. Для тройной терапии inavolisib я обращаю пристальное внимание на исходные уровни глюкозы, здоровье полости рта, риск стоматита и резерв костного мозга.

Вопрос: Что должен включать план предварительного лечения и раннего мониторинга под руководством фармацевта для пациента, начинающего режим PI3K- или AKT-пути?

Danielle Roman, PharmD, BCOP: План должен начинаться до первой дозы. Я пересматриваю глюкозу плазмы натощак и A1C, анамнез диабета и текущую антигипергликемическую терапию, исходные привычки кишечника, здоровье полости рта, дерматологический анамнез и анамнез аллергии.

Я использую письменный план действий, который объясняет, что мониторить, что начать при первых признаках токсичности, когда связываться с онкологической командой и когда противораковый препарат следует отменить.

Для hyperglycemia специфически, профилактический metformin имеет проспективные доказательства с alpelisib (исследование METALLICA), но его использование должно быть индивидуализировано.

Для профилактики или раннего управления сыпью я могу рассмотреть несе дативный пероральный антигистамин, когда это уместно. Fexofenadine является разумной альтернативой cetirizine, особенно если седация вызывает беспокойство.

Jordan Hill, PharmD, BCOP: Раннее наблюдение так же важно, как исходный план. Я связался бы с пациентом в течение первых 1-2 недель или раньше, если исходный метаболический или желудочно-кишечный риск высок, и спросил бы специфически о жажде, мочеиспускании, боли во рту, приеме пищи, частоте стула, сыпи и приверженности календарю дозирования.

Вопрос: Когда нежелательные явления возникают во время адъювантного abemaciclib или ribociclib, как вы решаете между поддерживающей терапией, прерыванием лечения, снижением дозы и постоянным прекращением?

Danielle Roman, PharmD, BCOP: Я начинаю с консультации специфической для препарата инструкции по применению и оценки тяжести, продолжительности и рецидива токсичности. С abemaciclib ранняя диарея часто может управляться быстрой антидиарейной терапией, увеличенным пероральным приемом жидкости, диетическими изменениями и близким наблюдением.

Ключ в том, чтобы вмешаться до того, как токсичность заставит пациента прекратить лечение самостоятельно. Я объясняю, что временная отмена или снижение дозы - это запланированный инструмент для поддержания пациента на терапии безопасно.

Я часто говорю пациентам: "Коррекция дозы - это не неудача. Это один из способов, которыми мы управляем побочными эффектами, чтобы вы могли продолжать лечение безопасно. Клинические исследования позволяли отмену доз и снижения, и пациенты продолжали получать пользу."

Jordan Hill, PharmD, BCOP: Исследовательские анализы monarchE и NATALEE модификации доз ингибиторов CDK4/6 обнадеживают, поскольку пациенты, которые требовали протокол-управляемых снижений доз, продолжали получать пользу от лечения. Лучшая доза - это доза, которую пациент может безопасно продолжать в течение предполагаемой продолжительности.