Плоскоклеточный рак кожи (cSCC) занимает второе место среди немеланомных злокачественных новообразований кожи по распространенности, его заболеваемость растет, а смертность после метастазирования остается значимой. Ras-ассоциированный белок Rab23 был связан с прогрессией cSCC, однако молекулярные механизмы оставались неясными. Настоящее исследование показало, что Rab23 активирует аутофагию через ERK-зависимый путь, стимулируя инвазивность опухоли.
Экспрессия Rab23, Beclin1 и LC3-II сравнивалась в тканях cSCC, актинического кератоза и нормальной кожи человека. В клеточных линиях орального плоскоклеточного рака (Sa3) и cSCC-моделях (A431, HSC-5) оценивали влияние Rab23 на маркеры аутофагии, аутофагические вакуоли, миграцию, инвазию и заживление. Изучались зависимость от GTP, ответ на rapamycin и chloroquine, сигнальные пути AKT/mTOR и MEK/ERK1/2, включая ингибирование MEK1/2 препаратом U0126. Дополнительно анализировались публичные транскриптомные и пространственно-транскриптомные данные.
Экспрессия Rab23 была значимо повышена в очагах cSCC по сравнению с нормальной кожей и актиническим кератозом, сопровождалась увеличением Beclin1 и LC3-II и положительно коррелировала с обоими маркерами. Сверхэкспрессия Rab23 повышала уровни Beclin1 и LC3-II, снижала p62 GTP-зависимым образом, усиливала формирование аутофагических вакуолей, миграцию, инвазию и заживление ран. Rapamycin потенцировал эти эффекты, тогда как chloroquine их устранял.
Rab23 активировал оба пути — AKT/mTOR и MEK/ERK1/2. Однако ингибитор MEK U0126 полностью отменял индуцированное Rab23 повышение маркеров аутофагии и миграционной способности клеток. Транскриптомный и пространственно-транскриптомный анализ подтвердил клиническую значимость оси Rab23–ERK–аутофагия для агрессивности плоскоклеточного рака.
Rab23 способствует инвазии cSCC, по крайней мере частично, через ERK-зависимое усиление аутофагии. Эта сигнальная ось представляет потенциальную терапевтическую мишень при плоскоклеточном раке кожи.